Doctor David Gómez Almaguer
Jefe del Servicio de Hematología HU/UANL
La ciencia en la medicina o la investigación científica se ha dividido arbitrariamente en básica, que depende de un experimento llevado a cabo en el laboratorio, o la tipo clínica, que en medicina significa que es aplicable a los enfermos y se lleva a cabo, por lo menos en parte, con pacientes o voluntarios sanos. La separación es arbitraria, y se ha señalado que más que separarla en clínica y básica, la Ciencia o la investigación debe ser de buena calidad y con un componente de “buenos valores” o ético.
La colaboración entre estos mundos “básicos” y “clínicos” se nota en forma relevante en el campo de los trasplantes. En las siguientes líneas se describe una técnica simplificada, desarrollada en la UANL, que ha tenido trascendencia internacional, y que sirve para ejemplificar cómo la colaboración de investigadores en campos “opuestos” permite llevar a muchos enfermos la oportunidad de seguir siendo personas sanas y activas.
INTRODUCCIÓN
El objetivo de un trasplante alogénico de células hematopoyéticas (TCH) es el de restaurar la hematopoyesis del enfermo, la cual se encuentra afectada por una enfermedad incurable. Para ello, por muchos años se consideró indispensable destruir al máximo, con quimioterapia y/o radioterapia, las células hematopoyéticas del paciente, para reemplazar el tejido sanguíneo enfermo por el sano, proveniente del donador. Por ello, a este tipo de trasplante se le denominó “mieloablativo” o convencional, y por su agresividad y toxicidad secundaria al régimen de preparación, se reservó para enfermos jóvenes y en buenas condiciones generales, usualmente menores de 45 años. Este tipo de trasplante se asocia a daño en diversos órganos y tejidos, a dificultad para administrar efectivamente por vía oral medicamentos para prevenir o tratar infecciones, y a la enfermedad del injerto versus huésped.
Frecuentemente, los pacientes presentan mucositis, infecciones o enfermedad veno-oclusiva hepática, lo cual a su vez precipita otros eventos que explican por qué la muerte en estos pacientes es más frecuente de lo deseado. Si a ello le sumamos los efectos a largo plazo en los supervivientes, es claro entonces que esta terapia tiene una aplicación limitada y se encuentra lejos de lo ideal. Esto ha hecho necesaria la búsqueda de otras opciones o modalidades para disminuir la toxicidad y conservar la efectividad del trasplante hematopoyético, no sólo para mejorar la calidad de vida del paciente trasplantado, sino también para aumentar la posibilidad de lograr la curación en un mayor número de enfermos. Entre los años 1970 y 1980 se publicaron estudios experimentales que sugerían que la destrucción selectiva del tejido linfoide o “inmunoablación” era suficiente para permitir la tolerancia a aloinjertos; sin embargo, no fue sino hasta 1981 cuando se observó que los enfermos con leucemia sometidos a un trasplante alogénico, y que además desarrollaron la enfermedad del injerto vs el huésped (EICH), tuvieron mejor supervivencia libre de enfermedad; es decir, planteándose un efecto de los linfocitos T del donador contra la leucemia del paciente, mecanismo que contribuía a la eliminación de la totalidad de las células leucémicas. El terreno para la aparición del trasplante “no mieloablativo” o de “intensidad reducida” se había preparado.
LOS MECANISMOS BIOLÓGICOS DEL TRASPLANTE NO MIELOABLATIVO
El microambiente de la médula ósea está formado por miofibroblastos, fibroblastos, adipositos, osteoblastos, células endoteliales y macrófagos que regulan las células hematopoyéticas mediante citoquinas y factores de crecimiento. Es importante señalar que la célula hematopoyética es multipotente; es decir, tiene la capacidad de autorenovarse y diferenciarse en más de un tipo celular.
En el trasplante no-mieloablativo, mediante quimioterapia y/o radioterapia de intensidad reducida, se logra que el receptor sea incapaz de rechazar el establecimiento de las células hematopoyéticas alogénicas y de tener una respuesta inmune del injerto contra el huésped. Los linfocitos provenientes del donador en un trasplante hematopoyético no mieloablativo, son capaces de abrirse paso en esta pluralidad celular, destruyendo mediante citotoxicidad las células supervivientes del paciente; en este caso, los linfocitos T y los denominados asesinos son los principalmente responsables del fenómeno. Este efecto se lleva a cabo generalmente en forma progresiva, mediante el establecimiento de una quimera celular con dos poblaciones (quimerismo mixto), una del enfermo y otra del donador, que gradualmente se inclina a favor de las células del donante.
Esto se puede acelerar inyectando al enfermo linfocitos del donador que aceleran la destrucción del tejido hematopoyético residual. Estudios efectuados en Estados Unidos e Israel en perros y ratones demostraron la factibilidad de este fenómeno. En 1986 se demostró en un niño con leucemia aguda linfoblástica, que la curación total era posible con la administración de linfocitos de su hermano, aun después de observarse recaída leucémica postrasplante.
En otros casos, el simple hecho de suspender la inmunosupresión utilizada para evitar la reacción de injerto contra el huésped ha permitido obtener remisión de la enfermedad neoplásica que se había activado postrasplante.
Esto se ha observado en casos de leucemia, linfoma, mieloma y neoplasias sólidas. La evidencia es suficiente para afirmar con seguridad que la curación de enfermedades hematológicas malignas y benignas es posible mediante mecanismos inmunológicos.
LOS ESQUEMAS DE ACONDICIONAMIENTO NO MIELOABLATIVOS
La toxicidad y mortalidad de los esquemas de acondicionamiento en el TCH es proporcional a su intensidad.
El fundamento de los esquemas no mieloablativos es la inmunosupresión del receptor para favorecer el injerto del sistema inmune del donador, reduciendo además la toxicidad. Debido a que la quimio-radioterapia no erradica la hematopoyesis del paciente, es común detectar células mieloides y linfoides, tanto del donador como del paciente al momento que se recupera la cuenta de neutrófilos11. En este estado de quimerismo mixto, el reemplazo completo por células del donador suele ser relativamente rápido; sin embargo, puede tardar de seis a doce meses.
Se han descrito diversas combinaciones de agentes quimioterapéuticos como esquemas de acondicionamiento no mieloablativo; la fludarabina es un elemento constante en la mayoría de estos, gracias a sus propiedades inmunosupresoras, ya que es un medicamento que produce toxicidad directa en los linfocitos, y se utiliza en el tratamiento de linfomas indolentes y de la leucemia linfocítica crónica. Existen muchas variantes de inmunoablación o quimioterapia de intensidad reducida; sin embargo, tres son los esquemas primordiales o básicos: el grupo de Seattle administra radioterapia a dosis bajas con fludarabina 30 mg/Kg/ día por tres días; en Israel, Slavin y colaboradores utilizan una combinación de busulfán, globulina antitimocito y fludarabina; en Houston, en los Estados Unidos, Giralt y colaboradores utilizan frecuentemente melfalán intravenoso 100-200 mg/m2 con fludarabina.
La capacidad de producir daño a la médula ósea del paciente varía en cada esquema de quimioterapia; el esquema menos agresivo es el de Seattle, ya que no produce daño grave o irreversible a la hematopoyesis del enfermo, y es posible tratar a los enfermos sin transfusiones y en forma ambulatoria en muchos casos. Otros esquemas suelen ser moderadamente mielotóxicos. Hemos implementado una variante propia de acondicionamiento no mieloablativo, a partir de los esquemas básicos antes mencionados, con la combinación de fludarabina,busulfán y ciclofosfamida. Debido a las bondades de este esquema, el cual es moderadamente mielotóxico, ha sido posible desarrollar los trasplantes en forma ambulatoria en la mayoría de los casos y reducir considerablemente las complicaciones y en consecuencia los costos. Los enfermos lo toleran adecuadamente, se asocia rara vez a mucositis grave, y no impide la administración de medicamentos por vía oral; las infecciones graves son la excepción, al igual que la enfermedad del injerto vs huésped grado II-IV.
EXPERIENCIA EN MÉXICO
El primer trasplante con el sistema no mieloablativo en nuestro país, se llevó a cabo en octubre de 1998. La paciente fue una joven de 15 años de edad que sufría de beta talasemia mayor. Ella recibió células hematopoyéticas obtenidas de la sangre periférica de su hermana, con buenos resultados; la paciente se encuentra libre de enfermedad y haciendo una vida normal 6 años después del procedimiento.
Desde entonces, en las ciudades de Monterrey y Puebla, utilizando la variante propia de acondicionamiento, hemos llevado a cabo numerosos transplantes alogénicos, en pacientes con diferentes enfermedades: leucemia granulocítica crónica, leucemia aguda mieloblástica, leucemia aguda linfoblástica, mielodisplasia, linfomas, leucemia linfocítica crónica, enfermedad de Hodgkin, aplasia pura de serie roja, anemia aplásica, adrenoleucodistrofia, síndrome de Hunter y varios tumores sólidos. En este grupo de pacientes la media para la recuperación de neutrófilos a 0.5 X 10 9 /L fue de 13 días, mientras que el tiempo para la recuperación plaquetaria a un nivel de 20 X 10 9/L fue de 12 días.
Cincuenta y siete pacientes no requirieron transfusiones de glóbulos rojos, y 50 no requirieron transfusiones de plaquetas.
En 120 pacientes el procedimiento se pudo llevar a cabo en forma totalmente ambulatoria. El tiempo de seguimiento es de 30 a 2 mil 190 días; el 53 por ciento de los enfermos han desarrollado enfermedad de injerto contra el huésped, aguda, y el 33 por ciento desarrollaron la forma crónica. La supervivencia a mil 200 días es del 57 por ciento, mientras que la supervivencia mediana no ha sido alcanzada. La mortalidad relacionada con el transplante fue del 24 por ciento, y la mortalidad en los primeros 100 días pos-trasplante, de 10 por ciento.
La causa más común de muerte, tratándose de las enfermedades neoplásicas, ha sido la recaída de la enfermedad, en especial en los casos de enfermedades avanzadas al momento del trasplante, lo cual es también la experiencia internacional.
El paciente de menor edad transplantado tiene menos de un año, sufría de leucemia aguda linfoblástica y se encuentra actualmente libre de enfermedad, sin complicaciones a un año del transplante, en tanto que el paciente de mayor edad es un paciente de 71 años de edad con leucemia granulocítica crónica, resistente al imatinib, quien se encuentra libre de enfermedad ocho meses después del transplante.
Con la variante del esquema no mieloablativo utilizada por nosotros se han llevado a cabo también de manera exitosa trasplantes de células de cordón umbilical (placentarias) tanto en niños como en adultos.
