Diana Lasell
Una mutación genética en un millón puede causar una enfermedad devastadora. La medicina molecular está cambiando la manera en que diversas enfermedades son tratadas. Ya existen terapias moleculares en los hospitales, las cuales ofrecen tratamiento a miles de pacientes. Desde enfermedades cardiovasculares hasta el cáncer, las investigaciones que se realizan hoy en día pueden tener un gran impacto en su salud. “La medicina molecular es la habilidad para identificar de una manera precisa el gen responsable de una enfermedad”, explica el doctor C. Thomas Caskey, director y presidente electo del Instituto de Medicina Molecular para la Prevención de Enfermedades Humanas de la Fundación Brown. “Es encontrar un riesgo, identificar el riesgo antes de que dé un golpe, y luego desarrollar terapias que intervienen en la enfermedad de una manera muy específica”, señala. Hoy en día se utilizan de manera rutinaria terapias que alivian específicamente enfermedades causadas por mutaciones genéticas.
MUTACIONES DEL CÓDIGO GENÉTICO
La medicina molecular basa las terapias sobre las mutaciones del código genético. Cada persona posee 46 cromosomas que contienen ácido desoxirribonucleico (ADN). Este ADN se divide en genes. Cada gen provee instrucciones para hacer proteínas específicas. La tecnología de la terapia molecular tiene sus raíces en un periodo de la biología en donde se suscitaban avances revolucionarios. “A finales de la década de los 60 y principios de los 70, las tecnologías críticas contribuyeron al desarrollo de la medicina molecular”, menciona Caskey. Mediante el uso de la tecnología de ADN, los científicos podrían descubrir anormalidades genéticas de los seres humanos, asociadas con enfermedades, y posteriormente manipular el gen en un modelo animal, como en el caso del ratón de knockout, para aprender más sobre cómo funciona el gen y cómo la mutación desemboca en una enfermedad. “Un ratón de knockout involucra eliminar un gen de un total de aproximadamente 30 mil. Una amplia variedad de información funcional puede derivarse del ratón. Por ejemplo, los genes responsables de la diabetes, ataques y defectos del corazón han sido identificados con el uso de knockouts”, comenta el doctor Caskey. “Cuando realizas la interrupción de un gen y estudias al ratón, sabes que la enfermedad es causada por tal defecto”, explica. “Estos ratones de knockout sirven como modelos para enfermedades de los seres humanos”. Es la habilidad para vincular de manera sólida las mutaciones genéticas con las enfermedades lo que abrió la puerta al campo de la medicina molecular.
TERAPIAS BIOLÓGICAS A LA MEDIDA
Ahora los científicos pueden utilizar las causas conocidas de las enfermedades para diseñar a la medida terapias biológicas que corrigen la condición genética. Todos hacemos un esfuerzo para reducir los factores de riesgo contra el cáncer, como el cigarro y la obesidad; pero algunas personas nacen con riesgos, y portan una mutación genética que predispone al cáncer. La medicina molecular se enfoca en algunas de las mutaciones genéticas clave que dan cabida al cáncer. Usando la tecnología molecular, como el ratón de knockout, “estamos en posibilidad de disecar tales eventos y de pensar en formas de cómo podemos interrumpir las patologías por medio de terapias de medicamentos específicos” explica Caskey.
TERAPIAS MOLECULARES CONTRA EL CÁNCER
El medicamento Herceptin, de Genentech, es una terapia molecular exitosa. Es un tratamiento para pacientes con cáncer de mama con altas cantidades anormales de la proteína HER2 (factor receptor 2 del crecimiento epi-dérmico humano) en tumores. HER2 es la responsable del crecimiento y proliferación de las células, una sobre-abundancia que hace que los tumores crezcan más rápidamente. “El Herceptin sólo trabaja cuando el diagnóstico genético [la sobreexpresión de HER2] concuerda con el medicamento”, explica Caskey. “Estamos comenzando la era de embonar diagnósticos específicos con terapias específicas”. Otra terapia molecular clínicamente exitosa es Gleevec (de Novartis Pharmaceutica Corp.) utilizada para tratar la leucemia mielógena crónica. Este medicamento se enfoca a una mutación genética que causa altos niveles anormales de actividad enzimática de la proteína llamada Bcr/Abl. “Hay una actividad constante de este gen cancerígeno en las células de la leucemia. Esto es lo que causa que la célula prolifere y que se tenga leucemia”. Gleevec inhibe eficientemente esta enzima sobreactiva. Caskey menciona que esta medicina nunca hubiera sido exitosa con el uso de métodos tradicionales de detección de medicamentos. Dado que no todos los pacientes poseen esta mutación genética, explica, no todos responden a la terapia. “Si usas este inhibidor contra todas las leucemias, no le hubieras encontrado uso alguno”, señala. Sin embargo, al embonar el diagnóstico molecular, Gleevec funcionó para el 100 por ciento de los pacientes.
GENÉTICA DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES
“Ha habido varios descubrimientos importantes que nos han llevado a la invasión de genes que causan la ateroesclerosis, como el tipo II de hiperli-pidemia”, comenta Caskey. La ateroesclerosis es la conformación de coles-terol en las paredes de las arterias, lo que reduce el flujo de sangre hacia los tejidos, tales como el corazón. El tipo II de hiperlipidemia -la presencia de altos niveles de LDL (colesterol “malo”)- es la forma más común de ateroesclerosis para las personas que están dentro de un rango de peso normal. “Esa fue la primera idea en un gen anormal que predispone a la ateroesclerosis, un importante adelanto que desembocó en nuevas terapias, tales como las estatinas”, menciona. Las estatinas tratan a personas con o en riego de enfermedades cardiovasculares. Esta clase de medicamento inhibe una enzima clave que es responsable del colesterol en el cuerpo, y causa indirectamente la reducción de LDL en el torrente sanguíneo. “Si sabes que un paciente tiene ese defecto, entonces una estatina retrasará la aparición de esa enfermedad”, explica Caskey.
TRASLACIÓN DEL LABORATORIO A LA CLÍNICA
La base genética de una enfermedad se estudia ahora a través del análisis genético de los pacientes diagnosticados con dicha enfermedad. “Existen muchas causas de la enfermedad de la arteria coronaria, de la diabetes mellitus, de la diabetes tipo II y de la obesidad, que han sido identificadas al escanear el ADN del paciente en búsqueda de la variación genética”, señala Caskey. Las actuales investigaciones se enfocan en identificar defectos genéticos comunes presentes en estos pacientes, con la esperanza de encontrar nuevos blancos para las terapias. La transición de un descubrimiento científico a su uso clínico toma un tiempo considerablemente largo. “El promedio es de 12 a 15 años desde el comienzo del pro-grama de desarrollo de un nuevo medicamento, hasta el momento en que terminas y obtienes el proceso aprobado por la FDA”, estima Caskey. La fase de descubrimiento del desarrollo tradicional de medicamentos es un proceso lento. La mayoría de los medicamentos son encontrados por medio de una técnica de detección de alto volumen, en que miles de químicos se detectan por sus propiedades bioquímicas y biológicas deseadas. Con la medicina molecular, la terapia atiende a los problemas genéticos que subyacen en la enfermedad.
“NO” A LOS APRESURAMIENTOS
Pero lo último que se desea en el instituto es intentar sacar las cosas muy tempranamente, explica Caskey. “Mi experiencia en Cogene (la empresa de capital de riesgo fundada por él) fue: no saques las cosas demasiado temprano; asegúrate de que la ciencia esté sólida y que estás protegido con patentes. Estamos intentando hacer del IMM un instituto de descubrimientos y de traslación que pueda ir rápidamente del descubrimiento del gen humano a la terapia”. Existen dos principales métodos por medio de los cuales el IMM busca cumplir con esta tarea: “Una estrategia es ir tras pequeños compuestos de peso molecular, como los medicamentos. Eso es bastante tardado y requiere de mucha tecnología y capacidad humana para lograrlo”, expone Caskey. “La segunda estrategia es ir a lo biológico, hacer ya sea anticuerpos monoclonales o proteínas”, explica. “Digamos que la causa de una enfermedad sea la deficiencia de una proteína. Entonces, proveer la proteína nuevamente es la terapia correcta”, señala Caskey. Sin embargo, si un gen sobreactivo causa la enfermedad, entonces la reducción en los niveles de actividad de la proteína sería la forma de tratar dicha enfermedad.
LÍNEA DEL TIEMPO
Las investigaciones en el IMM seguirán una línea del tiempo muy clara, para el descubrimiento y desarrollo de terapias con el potencial de ser usados en las clínicas. “La estrategia que estamos poniendo en práctica actualmente es tomar los descubrimientos de genes humanos, trasladar-los a modelos de ratones, y desarrollar terapias, ya sea una proteína o un anticuerpo monoclonal que hacemos en casa o desarrollar un nuevo químico”, comenta Caskey. Él siente que las dos pautas para desarrollar terapias serán más eficientes en tiempo en comparación con la forma tardía y costosa del desarrollo tradicional de medicamentos. Adicionalmente, esta nueva clase de terapias podrían evitar problemas comunes de toxicidad. “Estas terapias son rápidas y muy específicas. No son propensas para sobrepasar los efectos tóxicos”, explica Caskey. Junto con el codirector del IMM, doctor Ferid Murad, y la subdirectora, doctora Irma Gigli, Caskey ha colaborado en el establecimiento de las principales áreas de enfoque de las investigaciones en el IMM.
HACIA LAS NUEVAS TERAPIAS
Señala que él se encuentra extremadamente emocionado con las investigaciones que se llevan acabo en el grupo de inmunología en el área de asma y enfermedades inflamatorias. “Los descubrimientos que se han hecho en ese programa nos están llevando a la dirección de las nuevas terapias”, menciona, y “los programas de investigación cardiovascular y de inmunología están a punto de pasar a la clínica”. Las investigaciones en el IMM también se enfocan a los desórdenes neurológicos, como la enfermedad de Alzheimer y los desórdenes afectivos: esquizofrenia, depresión, depresión maniaca y autismo.“Hay un número de sistemas de prueba disponibles en los ratones basados en el aprendizaje o en la forma en cómo responden a su ambiente, que están asociados con desórdenes afectivos y de comportamiento en los seres humanos”, expone Caskey.
NUEVOS DESARROLLOS EN LA TERAPIA MOLECULAR
Una de las primeras terapias moleculares nuevas que predice llegará a las clínicas es una vacuna contra el VIH. Caskey también ve avances por llegar al combinar dispositivos con terapias. “En términos de una idea innovadora, hasta hace muy poco nadie había pensado en poner un dispositivo junto a un medicamento. También se trabaja en el reemplazo de la cadera o el hombro, en donde el medicamento es parte del reemplazo que estimula el hueso”, explica. Los aptámeros, una nueva clase de terapias, recientemente salieron a escena, y él está emocionado con su potencial. “Los aptámeros son una estructura totalmente nueva de los medicamentos. Son pequeñas secuencias de ácido nucleico que tiene la habilidad de atarse a una proteína e inhibir o estimular la proteína. Ésa es una idea revolucionaria”, menciona Caskey. Macugen, de las compañías OSI Eyetech Pharmaceuticals Inc. y Pfizer, es el primer aptámero aprobado para la degeneración macular relacionado con la edad. Esta enfermedad se desarrolla con la edad y se caracteriza por crecientes distorsiones en el centro de la visión, tales como visión borrosa o líneas ondulantes. También vaticina avances de la nanotecnología en el futuro. “La nanotecnología probablemente provea nuevas estrategias para la imagenología. Tendremos la posibilidad de obtener imágenes de tejidos enfermos de una forma mucho más precisa que hoy en día”, comenta Cas-key, “las cuales podrían cambiar el suministro de medicamentos”. La medicina sería suministrada específicamente a los tejidos enfermos de manera contraria a lo que se hace hoy en día, al exponer a todo el cuerpo con el medicamento.“La medicina molecular es emocionante –el ritmo de descubrimientos es veloz, es grande y nuestra habilidad para llevar tal información a la clínica es muy rápida”, agrega Caskey. “La medicina molecular es una realidad”.
