Doctor Frank Bradke
Doctora Stefanie Merker
Un nervio dañado en el dedo se cura, pero no en el cerebro ni en la médula espinal. Frank Bradke y su equipo de trabajo del Max-Planck-Institut für Neurobiologie, (Instituto Max Planck para Neurobiología) de Martinsried, quieren lograr que también las células nerviosas de la médula espinal se regeneren después de una lesión.
AUTOSANACIÓN
Siempre me ha fascinado esta capacidad del cuerpo. Un corte en el dedo destruye células de la piel, lesiona músculos y vasos sanguíneos y corta las ramificaciones de las células nerviosas. Esto es doloroso, pero no trágico. Las células nerviosas vuelven a crecer al poco tiempo, los músculos y los vasos sanguíneos se regeneran y la piel se cierra sobre el corte.
Incluso lesiones más graves se curan casi siempre sin dejar grandes huellas, aun cuando las células deban llevar la correcta dirección de crecimiento mediante un vendaje o una férula. Pero hay algo que no cuadra: si el cuerpo dispone de estos asombrosos poderes de autosanación, ¿por qué no los usa nunca para la reparación de sus sistemas más sensibles; a saber, el cerebro y la médula espinal?
El sistema nervioso central se divide en dos partes: el cerebro y la médula espinal; todos los demás nervios, por ejemplo, los de los brazos y las piernas, se agrupan en el sistema nervioso periférico. Una diferencia importante entre estos dos sistemas es su capacidad regenerativa. A diferencia de las células del sistema nervioso periférico, las células nerviosas del sistema nervioso central no suelen recuperarse tras una lesión.
Dependiendo de la parte del cerebro en la que se encuentren las células nerviosas lesionadas, se pueden producir daños de diversa índole, y casi siempre permanentes. Los accidentes con lesiones en la cabeza, las enfermedades tales como la esclerosis múltiple o el Parkinson, o también una embolia cerebral, son causa frecuente de la muerte de células cerebrales.
Por otra parte, cuando se aplastan con fuerza o se seccionan los cordones nerviosos de la médula espinal, se produce una paraplejia de por vida. Cuanto más cerca del cuello se produce la lesión, más extensa es la parálisis. Un estudio realizado en los Estados Unidos ha determinado que, sólo en ese país, cada año se producen entre ocho mil y once mil lesiones de la médula espinal, que tienen como consecuencia una paraplejia. El 47 por ciento de esos pacientes padece una parálisis de las piernas y el 52 por ciento, de los brazos y las piernas.
La causa de las lesiones de la médula espinal es a menudo un accidente, por lo que los casos de paraplejia son especialmente frecuentes entre los 16 y los 30 años de edad; dado que los afectados tienen una esperanza de vida relativamente normal, su número aumenta cada año en todo el mundo.
SEÑALES DE DETENCIÓN OBLIGATORIA EN LA RED NERVIOSA
En vista del elevado número de personas afectadas, se busca urgentemente una respuesta que explique por qué las células nerviosas del sistema nervioso central no vuelven a crecer después de una lesión. Para nosotros y para muchos de nuestros colegas, ésta es realmente una de las preguntas más emocionantes de la neurobiología moderna.
En los últimos diez o quince años, se han registrado grandes avances en esta área, gracias a una intensa investigación básica. Así, por ejemplo, se han encontrado una serie de factores en el entorno de las células nerviosas que pueden impedir el crecimiento de sus extensiones.
Podemos imaginarnos estos factores como señales de detención obligatoria: como una conductora respetuosa de las reglas, una extensión celular deja de crecer al llegar una señal de este tipo. Y aquí radica exactamente el problema: tan pronto como el sistema nervioso está completamente desarrollado, aparecen esas señales de detención obligatoria por todas partes, en el sistema nervioso central.
Así, cuando en el organismo adulto se cortan las extensiones celulares en la médula espinal, las células afectadas se encuentran frente a un bosque de señales de parada. Mientras esas señales de detención obligatoria continúen allí, las extensiones celulares no pueden volver a crecer. Como consecuencia, no se puede restablecer el contacto interrumpido con las células vecinas, lo que provoca la parálisis.
MECANISMOS INTERNOS DE LAS CÉLULAS
¿Qué ocurriría, sin embargo, si se lograra que las células nerviosas no fueran tan respetuosas de las señalas de tráfico, y que pasaran por alto las señales de parada? Algo parecido a lo que ocurre cada día en el tráfico rodado. Pero no he reflexionado sobre esta cuestión solamente al volante de mi auto, pues es el tema central de mi trabajo en el Max-Planck-Institut für Neurobiologie (Instituto Max Planck para Neurobiología). Allí, mi equipo de trabajo y yo estudiamos los mecanismos internos de las células, responsables de que las células nerviosas del sistema nervioso central dejen de crecer.
Estamos buscando, por así decirlo, el freno mediante el cual las células se detienen frente a las señales de parada. Nuestra esperanza es poder aflojar ese freno a largo plazo, o incluso soltarlo.
¿Qué ocurre, entonces, en la extensión de una célula del sistema nervioso central cuando deja de crecer después de una lesión? Se podría pensar que las células nerviosas no están en condiciones de crecer de nuevo después de una lesión. Afortunadamente, hay células nerviosas cuyas extensiones llegan tanto al sistema nervioso central como al periférico. Cuando esas células se lesionan en la parte periférica, vuelven a crecer al poco tiempo, como en nuestro ejemplo del corte en el dedo.
UNA MIRADA AL CONO DE CRECIMIENTO
Cuando se produce una lesión en el área del sistema nervioso central, la extremidad lesionada de esas células no continúa creciendo. Sin embargo, si la misma célula se lesiona primero en la parte periférica y luego en la parte central del sistema nervioso, puede volver a crecer también en el sistema nervioso central. Estas observaciones demuestran que las células nerviosas del sistema central pueden recuperarse, en principio, de una lesión.
Para comprender por qué las células no vuelven a crecer después de una lesión, a pesar de lo anterior, resulta útil recordar primero la estructura y el desarrollo de las células nerviosas. Una célula nerviosa típica consta de un cuerpo celular y de una serie de extensiones. A partir de esas extensiones, pueden formarse axones y/o dendritas, en función del tipo de célula. Un axón transmite la información entrante a células nerviosas distantes, como si fuera un cable largo; las dendritas recopilan con sus finas ramificaciones la información de muchas células nerviosas diferentes. La información individual procedente de las dendritas se suma, y el resultado se transmite nuevamente a otras células a través de un axón. Cuando se producen lesiones, se seccionan frecuentemente los axones, por lo que el crecimiento de estos cables de conexión tiene especial importancia.
En la punta de un axón que crece, por ejemplo, en una célula nerviosa joven, se encuentra el denominado cono de crecimiento, que tiene una función fundamental. En él se encuentran genes y proteínas muy especiales, que permiten al axón encontrar el camino hacia la célula correcta entre miles de células nerviosas.
El cono de crecimiento contiene, además, una gran cantidad de mitocondrias -las centrales de energía de las células-, así como haces de microtúbulos que posibilitan el crecimiento del axón. Los microtúbulos son diminutos tubitos de proteínas, cuyo avance coordinado da como resultado el crecimiento del axón. En nuestra búsqueda del freno interno de las células, los microtúbulos nos parecieron, por tanto, un prometedor punto de partida para nuestra investigación. ¿Se podría lograr manipular los microtúbulos para que hicieran crecer un axón lesionado esquivando las señales de parada?
UN BULBO REDUCTOR SE INFLA
Cuando se secciona un axón del sistema nervioso periférico, se forma en su punta un cono de crecimiento, de la misma manera que en una célula joven, y el axón vuelve a crecer. También en el sistema nervioso central se forma una protuberancia en la punta del axón lesionado; pero, a diferencia del cono de crecimiento, este bulbo reductor no da la mínima muestra de crecimiento. Por el contrario, hemos observado que el bulbo reductor continúa inflándose durante las semanas posteriores a la lesión, para luego dejar de crecer por un tiempo indefinido.
¿Qué ocurre dentro de ese bulbo reductor, y qué impide que el axón continúe creciendo? Estas preguntas son esenciales para la comprensión del freno de crecimiento en el sistema nervioso central. Durante mucho tiempo no fue posible observar directamente la formación de bulbos reductores. Nuestro grupo de trabajo fue uno de los primeros en investigar con profundidad estas interesantes cuestiones; y es que, de los grandes avances logrados en los últimos años en el campo de la genética, han ido surgiendo constantemente muchos nuevos métodos y análisis.
Así, desde hace poco es posible marcar células nerviosas individuales mediante la proteína verde fluorescente (GFP, del inglés green fluorescent protein). Esto ha revolucionado la neurobiología: los científicos no se ven confrontados con una confusa acumulación de miles de células nerviosas con el mismo aspecto, sino que pueden marcar y estudiar con precisión células o componentes celulares individuales. El descubrimiento de la GFP también fue una gran suerte para nuestro trabajo, pues esto nos permitió visualizar los procesos que tienen lugar en el interior del bulbo reductor.
Nuestro colaborador, Ali Ertürk, descubrió que casi una hora después de que se produce una lesión, se puede reconocer un bulbo reductor. Mientras empieza a hincharse durante las horas siguientes, se acumulan en su interior mitocondrias, de forma similar a lo que ocurre en un cono de crecimiento. Con esas centrales celulares de energía ubicadas allí, es improbable que la detención del crecimiento se deba a una falta de energía.
LOS MICROTÚBULOS
Pero lo más interesante vino cuando observamos los microtúbulos. Éstos están normalmente ordenados paralelamente, de forma muy regular, como una red de rieles ferroviarios. En los bulbos reductores, sin embargo, estaban completamente desordenados. ¡No es de extrañar que allí no avance nada!
Pero, ¿son realmente los microtúbulos desordenados los que impiden que los axones continúen creciendo? Para comprobar esto, utilizamos el fármaco nocodazole, empleado frecuentemente en la biología celular para desestabilizar los microtúbulos. Y, ciertamente, cuando aplicamos nocodazole en un cono de crecimiento, éste se convirtió en un bulbo reductor y el axón dejó de crecer. Ésta fue la prueba de que el desorden de los microtúbulos en el bulbo reductor es una de las principales causas de que el axón deje de crecer.
Después de este resultado, la siguiente pregunta era obvia: ¿que ocurriría si en vez de nocodazole empleamos una sustancia que estabilice los microtúbulos? Una sustancia adecuada para este experimento es taxol. En la terapia contra el cáncer, el efecto estabilizante de los microtúbulos propio de taxol hace que las células cancerígenas ya no puedan dividirse. En nuestros experimentos, taxol mostró también efectos muy alentadores.
Así, Harald Witte, un doctorando de mi equipo, logró influenciar la decisión de una célula sobre cuál de sus extensiones se convertiría en un axón. Añadiendo taxol, fue posible estabilizar los microtúbulos de una extensión cualquiera, que fue la que finalmente se convirtió en un axón.
Las extensiones no tratadas se convirtieron en dendritas.
Cuando inyectamos la sustancia en un organismo vivo, directamente en la punta del axón, después de una lesión, se suprimió la formación del bulbo reductor. Más aún: mi colaboradora, Farida Hellal, pudo demostrar en sus ensayos con cultivos de células que las células nerviosas del sistema nervioso central pueden volver a crecer con taxol… ¡incluso cuando añadimos moléculas de «señales de parada» en el entorno de las células nerviosas afectadas!
UNA BARRERA DE TEJIDO DE CICATRICES
Los resultados de estos estudios nos dan confianza. Hemos aprendido mucho sobre los procesos que tienen lugar en el interior del bulbo reductor en un tiempo relativamente corto. También conocemos ahora una de las razones por la que los axones lesionados del sistema nervioso central no pueden continuar creciendo. Uno de los siguientes pasos es averiguar si taxol mantiene su efecto en los organismos vivos. También hay que encontrar un método para suministrarlo, y la dosificación correcta: demasiado taxol suprime el dinamismo de los microtúbulos, de manera que los axones no pueden crecer correctamente. Estos problemas deben aclararse, primero en el laboratorio y después en estudios clínicos.
En mi opinión, sin embargo, la estabilización de microtúbulos es un punto de partida prometedor para mejorar la regeneración de los axones del sistema nervioso central. No obstante, pasarán algunos años hasta que la medicina pueda curar la paraplejia, puesto que todavía se sabe muy poco acerca de la influencia de otros factores; como, por ejemplo, el tejido de las cicatrices celulares. Este tejido de cicatrices protege al principio las células contra más lesiones, pero también crea una especie de muro que dificulta el nuevo crecimiento de las células.
Algunas de los interrogantes que nos plantearemos en el futuro inmediato tienen que ver con la forma en que se puede reducir la formación del tejido de cicatrices o con la manera de conseguir que las células nerviosas no sólo puedan pasar por alto las señales de parada, sino también atravesar ese muro de cicatrices.
