Juan Ángeles
Cuando hacemos que un ser querido, con la salud comprometida, tome un medicamento, nuestra esperanza está puesta en que tal medicamento haga su efecto de manera rápida y efectiva. Normalmente no consideramos la posibilidad de alguna reacción adversa. Pocas personas se dan cuenta de que todos los medicamentos tienen tanto riesgos como beneficios. En realidad, los medicamentos tienen riesgos tales como los efectos secundarios no deseados, también conocidos como reacciones adversas, o bien interacciones con los alimentos u otras medicinas que pudiera estar tomando el paciente. Los riesgos pueden ser desde leves, como ligero malestar estomacal; hasta más serios, como el daño hepático, o incluso mortales, como un choque anafiláctico. En este contexto, es deseable que los medicamentos tengan el mayor efecto positivo, con los menores efectos negativos.
CONTROLES DE CALIDAD
Todos los esfuerzos realizados durante la investigación de un nuevo medicamento están dedicados a demostrar que el beneficio obtenido, conocido como eficacia, es mayor que el daño probable; es decir, con la mayor seguridad posible. La determinación y conservación de estas dos cualidades: eficacia y seguridad, son el eje en torno al cual giran los controles de calidad y la regulación durante la investigación, manufactura, distribución y dispensado de un medicamento. No es de extrañar que la industria farmacéutica sea una de las ramas industriales más altamente reguladas, probablemente sólo superada por la normatividad en materia de energía nuclear. Esta regulación no solamente proviene del interés por prevenir, sino también de experiencias negativas acontecidas en el pasado.
LA TALIDOMIDA, LAMENTABLE EXPERIENCIA
Un caso por demás interesante y conocido es el de la Talidomida, que fue comercializada entre 1958 y 1963, como sedante y calmante de las náuseas durante los tres primeros meses del embarazo. El medicamento presentó efecto teratogénico; es decir, malformaciones en el feto, y provocó miles de nacimientos con focomelia: anomalía congénita que se manifiesta por la carencia o cortedad excesiva de las extremidades. La revisión del proceso de investigación condujo a la conclusión de que los estudios de investigación en ani-males, conocidos como estudios no clínicos o pre clínicos, no se hicieron con los cuidados o calidad suficientes. También se descubrió que la Talidomida presenta estereoisomería; es decir, que hay dos talidomidas o isómeros con la misma fórmula pero con diferente disposición espacial, y que sólo uno de los isómeros era el responsable de la teratogenicidad.
CONTROL MÁS ESTRICTO
A raíz de este suceso, las agencias regulativas de diferentes países iniciaron un control más estricto para el pro-ceso de evaluación y aprobación de medicamentos. Se fortaleció el concepto de las Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL) o “Good Laboratory Practices” mejor conocidas por sus siglas en inglés como GLP. Estas Buenas Prácticas de Laboratorio son un sistema de controles para los laboratorios y organizaciones de investigación, con el objeto de asegurar la consistencia y fiabilidad de los resulta-dos. Estas prácticas aplican a los estudios pre-clínicos; es decir, aquéllos conducidos en células, tejidos o animales, para evaluar la seguridad de sustancias químicas antes de hacer estudios en el hombre. Implican un conjunto de principios que proveen un marco en el cual los estudios de laboratorio son planea-dos, efectuados, monitoreados, registrados y archivados. El cumplimiento de las Buenas Prácticas de Laboratorio brinda la confianza a las autoridades de que los datos remitidos reflejan de manera veraz los resultados obtenidos durante el estudio, y que son confiables. Se debe aclarar que, aunque los estudios pre clínicos estén realizados con el mejor de los conocimientos científicos, si no son conducidos bajo las Buenas Prácticas de Laboratorio, no son aceptados por las agencias regulativas para el registro del medicamento.
INVESTIGACIÓN EN SERES HUMANOS
Después de los estudios pre clínicos, es necesario continuar la investigación en seres humanos. Estas investigaciones son conocidas como estudios clínicos. La primera vez que el medicamento se prueba en seres humanos, se conoce como Fase I. El objetivo de los estudios en esta fase es determinar la dosis máxima tolerada en humanos, la velocidad con la que se absorbe y se elimina el medicamento, conocido como el comportamiento farmacocinético; los efectos fisiológicos y bioquímicos que el medicamento produce en el organismo; es decir, la farmacodinamia; las reacciones adversas, su naturaleza e intensidad. Estos estudios se llevan a cabo con muy pocos sujetos, generalmente sanos, por parte de personal con cono-cimiento de farmacología clínica, y en lugares dedicados para este fin, con el objeto de observar de manera muy cercana a los sujetos y tomar las medidas necesarias en caso de reacciones adversas severas inesperadas. Concluida la primera etapa, se inician los estudios exploratorios de Fase II, que buscan determinar los posibles usos terapéuticos y la eficacia, la dosis efectiva y una mejor evaluación de la seguridad y la farmacocinética. Estos estudios se llevan a cabo con un número reducido de pacientes, por parte de médicos especializa-dos en el área terapéutica, y en instalaciones adecuadas, para evaluar apropiadamente los aspectos de seguridad y eficacia. Antes y durante los estudios de Fase I y II, se desarrollan los métodos de fabricación tanto de la materia prima como del medicamento; se establecen sus especificaciones, controles, estabilidad y procesos de manufactura.
ESTUDIOS CLÍNICOS
Para obtener suficiente evidencia acerca de la eficacia y seguridad del medicamento, se llevan a cabo estudios clínicos con un mayor número de pacientes (personas enfermas), en varios centros de investigación y con diferentes tipos de población, en lo que se conoce como Fase III. En este tipo de estudios, normalmente se utiliza un medicamento de comparación o un placebo. Se llevan a cabo, preferentemente, cuando el medicamento en estudio ya tiene definidas las especificaciones, procesos de manufactura y sus controles, ya que los cambios significativos en los procesos de manufactura o formula del medicamento podrían alterar tanto los resultados de eficacia como los de seguridad. Por si fuera poco, una vez que el medicamento es aprobado por las autoridades para comercializarse y cuando el producto ya se encuentra en el mercado, continúan los estudios clínicos en lo que se conoce como estudios de Fase IV. Éstos buscan confirmar el valor terapéutico del medicamento, las estrategias de tratamiento y el perfil de seguridad. La obsesión por evaluar la seguridad no para aquí; los estudios clínicos nunca se consideran necesariamente suficientes para evaluar en su totalidad este aspecto, ya que no pueden abarcar todas las posibilidades, tales como el uso concomitante con otros medicamentos, efectos en poblaciones con características muy específicas, tratamientos de muy largo plazo, etcétera. Para ello, se tienen establecidos sistemas de fármaco-vigilancia, con el objeto de que se esté informando por parte de los médicos, los farmacéuticos, la industria farmacéutica e inclusive por los pacientes, sobre la incidencia de los efectos adversos nuevos, los cuales son permanentemente evaluados, y, en caso de resultar significativos y peligrosos, pueden llevar a la revocación de la autorización del registro para su comercialización.
OTROS USOS DE LA TALIDOMIDA
Regresemos al tema de la Talidomida, pues resulta por demás interesante, ya que estudios posteriores, conducidos de manera apropiada, han demostrado que, tomando las precauciones necesarias, sobre todo en las mujeres en edad reproductiva, dicho medicamento tiene efectos in-muno reguladores y antiinflamatorios útiles. Se ha usado con éxito en el tratamiento de neoplasias y en enferme-dades como la lepra, estomatitis aftosa recurrente, lupus eritematoso, y recientemente ha sido aprobada en los Estados Unidos de Norteamérica para el tratamiento de úlceras aftosas relacionadas con la infección del VIH. Como podemos ver, la eficacia resulta interesante, sobre todo cuando se tienen en cuenta los cuidados necesarios con los aspectos de seguridad.
PROCESO PROLONGADO Y COSTOSO
El proceso de investigación de los medicamentos es largo y costoso; requiere una inversión de millones de dólares, y no todos los medicamentos evaluados llegan exitosamente al mercado. Es por ello que las empresas dedicadas a la investigación de nuevos productos recurren a patentarlos y asegurar un periodo de exclusividad para recuperar su inversión.
Cuando el medicamento agota el periodo de patente, es posible que otros laboratorios saquen al mercado “copias”, con lo que se incrementa la competitividad y bajan los precios de los medicamentos. Esto resulta muy apro-piado para quien tiene que pagar por ellos. En este caso sería un gasto inútil repetir todos los estudios clínicos que llevaron a la conclusión de que el medicamento es eficaz y suficientemente seguro. Para evitar este largo y costoso proceso, se han establecido las pruebas clínicas reducidas, conocidas en México como pruebas de intercambiabilidad, y, más específicamente, de bioequivalencia. Estas pruebas parten del concepto de que la concentración del fármaco o sustancia activa del medicamento en la sangre de los individuos es un reflejo del efecto terapéutico y seguridad esperadas, y que si las concentraciones en la sangre son iguales dentro de un intervalo específico para dos medicamentos con la misma forma farmacéutica (cápsula, tableta, sus-pensión, etcétera) la misma concentración y la misma vía de administración, entonces estos medicamentos se pueden considerar igualmente eficaces y seguros, y por lo tanto pueden usarse indistintamente. Estos estudios se realizan de manera muy controlada y en instalaciones apropiadas, para disminuir la variabilidad y el ruido experimental, y, con ello, lograr conclusiones estadísticamente significativas, con un tamaño de muestra reducido, generalmente no menor a 24 sujetos. En casos muy particulares, cuando el medicamento presenta un margen de seguridad alto, tiene propiedades fisicoquímicas de solubilidad apropiadas, y se absorbe sin problemas en el tracto gastrointestinal.
MEDICAMENTOS GENÉRICOS
Una prueba comparativa de la velocidad de disolución resulta suficiente. Los medicamentos que han sido sometidos a estas pruebas adquieren la categoría de medicamentos genéricos. En México, estas pruebas se realizan en establecimientos autorizados para ello, y están reguladas por una norma oficial que establece los criterios para las pruebas, NOM-177-SSA1. Al igual que en los estudios no clínicos o pre clínicos, es absolutamente necesario asegurar que los datos son exactos y confiables; pero además, en los estudios clínicos es también necesario establecer criterios éticos para evitar los abusos en la utilización se seres huma-nos como sujetos de prueba, y para que éstos no corran un peligro mayor al estrictamente necesario durante las pruebas. Por ejemplo, en el pasado se recurría a la utilización de presos a cambio de reducciones en sus penas, e inclusive fueron utilizados pacientes sin que ellos tuvieran cono-cimiento de su participación en los estudios ni de los posibles riesgos que estaban corriendo. De manera similar al caso de los estudios pre clínicos, en los estudios clínicos se tienen las Buenas Prácticas Clínicas (BPC). La siguiente definición es cita textual de las Normas de Buenas Prácticas Clínicas, de la Conferencia Internacional de Armonización (CIARM – ICH): “(BPC) es un estándar internacional ético y de calidad científica, para diseñar, conducir, registrar y reportar estudios que involucran la participación de humanos. El cumplimiento de este estándar proporciona una garantía pública de que los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos de un estudio están protegidos, acorde a los principios que tienen su origen en la Declaración de Helsinki y de que los datos clínicos del estudio son creíbles.”
ESTÁNDARES INTERNACIONALES
En nuestro país deben seguirse estos estándares internacionales en materia de investigación en humanos, además de apegarse a lo indicado en el Reglamento de la Ley General de Salud en materia de Investigación para la Salud. El no hacerlo así constituye un delito. Una vez concluido el largo proceso de investigación, de muy poco serviría el haber demostrado que un medicamento es eficaz y seguro si, una vez aprobado, éste se fabrica sin estándares de calidad que garanticen que la seguridad y eficacia se mantienen. En los laboratorios fabricantes de medicamentos no debe haber margen para el error. No basta con someter el medicamento a pruebas finales para considerarlo aceptable para ser distribuido; es necesario contar con sistemas de aseguramiento de la calidad muy estrictos. Este sistema de calidad es llevado al extremo, por lo que se conoce como las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM). Este sistema consiste en un conjunto de normas y procedimientos que abarcan todos los aspectos de la fabricación de los productos farmacéuticos, y se elaboró para minimizar los errores durante la manufactura de éstos. Aunque hay esfuerzos muy importantes de armonización internacional, aún existen diferencias entre las BMP de diferentes países o regiones, como La Unión Europea, EUA, Japón, México, etcétera; pero es claro que todas per-siguen un objetivo común. Las BPM normalmente consideran tanto la manufactura del medicamento como la de los principios activos o fármacos, y tienen tres objetivos claros: evitar errores, evitar contaminación cruzada del producto fabricado con otros productos, y garantizar la trazabilidad en los procesos. En México, las Buenas Prácticas de Manufactura están reflejadas en el reglamento de insumos para la salud, en las normas oficiales, tales como: NOM-059-SSA1-1993, buenas prácticas de fabricación para establecimientos de la industria farmacéutica dedicados a la fabricación de medicamentos, y la NOM-164-SSA1-1998, buenas prácticas de fabricación para fármacos.
ESTRICTOS CONTROLES
Estas buenas prácticas de fabricación señalan la necesidad de contar con sistemas para controlar todas las actividades que tendrán impacto en la calidad del medicamento. Así pues, debe contarse con procedimientos que normalicen desde las tareas que parecen más simples, como la limpieza de áreas y equipos, pero cuyo incumplimiento puede resultar en la contaminación del medicamento, hasta los controles más estrictos durante la fabricación; por ejemplo, los procedimientos que normalizan las actividades de esterilización de los productos. Del mismo modo, las buenas prácticas dictan los requisitos que deben cumplir las áreas en las que se realice la fabricación de los medicamentos, las características del personal involucrado, el manejo apropiado de los materiales que intervienen en la manufactura de los medicamentos y los controles a los que deben someterse tanto los materiales como los productos, para asegurar sus características de calidad, identidad, concentración y potencia. Estas normas son complementadas con aquéllas que dictan cómo debe realizarse el etiquetado de los medicamentos, NOM-072-SSA1-1993 y cómo evaluar su estabilidad, NOM-073-SSA1-2005.Al igual que en otros países, las autoridades sanitarias, y en nuestro caso la Secretaría de Salud, ejercen una vigilancia estrecha sobre los fabricantes de medicamentos, para asegurarse de que se aplican los controles de calidad y se siguen las Buenas Prácticas de Manufactura. Como podemos apreciar, todas estas Buenas Prácticas BPL, BPC, BPM y demás normativas de calidad sólo buscan asegurar que la eficacia y seguridad de un medicamento es bien determinada, y que estas cualidades se mantienen durante la fabricación, distribución, almacenamiento y dispensación del medicamento.
EL CASO DE MÉXICO
En México es necesario mejorar la última parte de este largo proceso: la dispensación. Actualmente, esta parte no está profesionalizada, pues en las farmacias es posible adquirir casi cualquier medicamento sin receta médica, aun cuando esto contradice nuestras leyes. Este hecho favorece la automedicación y representa un riesgo para la población, ya que ésta no tiene la in-formación suficiente, y puede autoadministrarse medicamentos potencialmente peligrosos si no se utilizan apropiadamente, como es el caso del uso indiscriminado de los antibióticos. Entre los riesgos de la automedicación están: el agravamiento o enmascaramiento del padecimiento, la intoxicación, las interacciones indeseadas con otros medicamentos o con alimentos y la disminución de la efectividad de los antibióticos en quien los toma sin seguir un régimen de dosificación apropiado, así como la generación de bacterias resistentes al antibiótico. Existen medicamentos cuya experiencia en el mercado, de al menos cinco años, ha demostrado que son seguros y eficaces por lo que éstos pueden venderse sin receta médica. Son conocidos como medicamentos de libre venta. Sin embargo, debemos estar conscientes de que el uso de medicamentos preferentemente debe hacerse bajo vigilancia médica. No debemos hacer caso omiso de la leyenda que advierte que en caso de persistir las molestias debe consultarse al médico. Dentro de este marco, podemos concluir que los medicamentos disponibles en el mercado han sido evaluados con rigor científico y regulativo, para demostrar que son efectivos para aliviar o curar nuestros padecimientos; que son fabricados bajo condiciones que garantizan que la eficacia y seguridad se conservan, y que el beneficio del medicamento es mayor que sus posibles efectos adversos; que son una poderosa herramienta para el tratamiento de padecimientos y enfermedades, pero que deben ser utilizados apropiadamente y bajo supervisión profesional.
