Profesor Thomas R E Barnes1
Farmacéutico Carol Paton1
- 1. 1Centre for Mental Health, Imperial College, London W6 8RP, UK
- Correspondence to: T R E Barnes t.r.barnes@imperial.ac.uk
(Tomado de: BMJ 2011; 342:d3371. Traducción de Félix Ramos Gamiño)
Los síntomas negativos de la esquizofrenia comprenden una gama de deficiencias en la comunicación, la sensibilidad emocional, la socialización, la capacidad de experimentar placer y la motivación. Los síntomas negativos ocurren junto con los síntomas positivos, como los delirios y alucinaciones, en episodios psicóticos agudos, que generalmente responden al tratamiento con medicamentos antipsicóticos, pero para el 15-20 por ciento de los pacientes para quienes los síntomas negativos son duraderos, los beneficios de las estrategias de tratamiento actuales no pasan de ser modestos.
Una distinción clínica crítica, pero muchas veces difícil, se encuentra entre los síntomas negativos primarios y secundarios. Los primeros constituyen un estado deficitario duradero, en tanto que los segundos pueden ser manifestaciones de síntomas depresivos o efectos colaterales de los medicamentos, tales como bradicinesia (como parte del parkinsomismo inducido por drogas), o consecuencia de síntomas positivos (por ejemplo, el aislamiento social y emocional puede ser una respuesta a delirios de persecución, o reflejar el rechazo del paciente a la estimulación social, a fin de minimizar la provocación de experiencias psicóticas intrusivas). Independientemente de la causa, los síntomas negativos persistentes limitan de manera desproporcionada la recuperación, y están asociados con un pobre desempeño ocupacional y social en la comunidad, lo que incluye una reducida posibilidad de vivir de manera independiente.
¿CUÁL ES LA EVIDENCIA DE LA INCERTIDUMBRE?
Los resultados de los estudios que han probado las estrategias con drogas para los síntomas negativos en el contexto de episodios psicóticos agudos, podrían no ser aplicables a quienes padecen síntomas permanentes. Son pocos los estudios publicados que se hayan realizado de pacientes afectados por esta enfermedad, caracterizados por síntomas persistentes.
La introducción de antipsicóticos de segunda generación, tales como clozapina, risperidona, y olanzapina, estuvo acompañada por exigencias de mayor eficacia contra los síntomas negativos; pero aún no se sabe si tal efecto es independiente de una mejoría en los síntomas positivos o resultado colateral de los medicamentos. Hasta el momento no existe evidencia objetiva, consistente, de un efecto benéfico de los antipsicóticos de segunda generación en los síntomas negativos persistentes.
Las intervenciones farmacológicas realizadas en pequeños estudios, enfocadas de manera específica en los síntomas negativos persistentes, incluyen el aumento de la medicación antipsicótica, con antidepresivos, selegilina, modafinil, memantina, ginkgo biloba, e inhibidores cholinesterasa.8
Entre estos posibles tratamientos, los antidepresivos –particularmente los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y mirtazapina— han sido evaluados con más frecuencia en ensayos clínicos. Sin embargo, los resultados han sido inconsistentes. Posibles explicaciones para ello incluyen pequeñas muestras, duración variable del tratamiento, una amplia gama de regímenes antipsicóticos concomitantes, así como la naturaleza de los criterios de inclusión y la medición de resultados utilizada.
En los casos en que los pacientes a quienes se ha prescrito la clozapina experimentan síntomas positivos y negativos, los estudios clínicos sugieren que el aumento de la lamotrigina o un adecuado segundo antipsicótico puede estar asociado con la reducción de ambos síntomas, positivos y negativos, aunque el efecto es leve.
Una investigación de PubMed, Embase y la Biblioteca Cochrane dio como resultado tres revisiones sistemáticas enfocadas en los efectos de la combinación del tratamiento de los síntomas negativos con medicamentos antipsicóticos y antidepresivos. Todos ellos fueron relativamente prudentes en sus conclusiones, lo que refleja parcialmente que la mayor parte de los estudios importantes se han caracterizado por muestras pequeñas, falta de control en los cambios de los síntomas negativos, y una relativamente corta duración, tomando en cuenta la naturaleza de largo plazo del problema tratado.
La primera revisión fue la de Cochrane, que incluyó cinco estudios aleatorios controlados, la cual mostró diferencias significativas en favor del aumento de antidepresivos para reducir los síntomas negativos clave, y concluyó que estas diferencias eran lo suficientemente promisorias como para justificar la realización de estudios importantes en esta área, de largo término, pragmáticos y bien diseñados. Un metaanálisis posterior, de 11 estudios al azar, doblemente ciego, controlados con placebo, comparó específicamente la adición de los inhibidores selectivos de serotonina de los antipsicóticos.
Este metaanálisis incluyó siete estudios que habían sido excluidos, por razones de metodología, en la primera revisión sistemática. Sólo tres estudios eran comunes a ambos metaanálisis. El último metaanálisis concluyó que, en lo general, los datos no apoyaban la adición de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, para el tratamiento de síntomas negativos que habían mostrado una pobre respuesta a los antipsicóticos solos, aunque podría presentarse un leve efecto terapéutico en pacientes con enfermedad más crónica.
Una revisión y metaanáalisis de 23 ensayos controlados aleatorios del aumento de antidepresivos concluyó que la adición de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina para el tratamiento de síntomas negativos se mostró prometedora como tratamiento efectivo para los síntomas negativos de personas con esquizofrenia establecida.
Sin embargo, al notar que el número total de ensayos podría ser considerado pequeño para un metaanálisis, y que tres de los estudios tenían un importante efecto, y podrían ser considerados externos, estos investigadores también abrigaron reservas respecto de la calidad de la evidencia.
¿Es probable que la investigación en proceso Brinde evidencia de relevancia?
Singh y otros destacaron la necesidad de más estudios que permitieran evaluar los efectos laterales, la adherencia, la rentabilidad de los costos y el efecto en la calidad de la vida relacionada con la adición de un antidepresivo a un antipsicótico. Una investigación en la base de datos del gobierno de los Estados Unidos respecto de los ensayos clínicos (www.clinicaltrials.gov) encontró cuatro estudios relevantes, no reportados, de inhibidores selectivos de recaptación de serotonina, como complemento de la medicación de antipsicóticos, para tratar los síntomas negativos en la esquizofrenia establecida.
Ante la falta de certidumbre, ¿qué debemos hacer?
En cada paciente individual con síntomas negativos persistentes, trataremos de investigar si son primarios o secundarios, dado que es de esperarse que los síntomas negativos secundarios respondan al tratamiento dirigido a la causa. Asimismo, se ha de tomar en cuenta cualquier contribución de los factores ambientales –tales como la residencia en una institución y falta de estimulación-, y considerar la intervención psicocial apropiada. Para los síntomas negativos persistentes, que no son obviamente secundarios, habrá que considerar el acercamiento con medicamentos y sin medicamentos.
Con relación a las intervenciones sin medicamentos, los ensayos clínicos muestran evidencia limitada de un efecto sostenido de terapia cognitiva conductual. Un metaanálisis de 23 ensayos aleatorios controlados de este tipo de tratamiento para la psicosis mostró un ligero alivio en los síntomas negativos. Sin embargo, los síntomas negativos constituyeron el foco primario de sólo dos de los estudios incluidos; se desconoce la proporción general de pacientes con síntomas negativos persistentes, y el metaanálisis causó preocupación respecto de los métodos relacionados con la deficiente información y el manejo estadístico de los datos relativos a los participantes que abandonaron tempranamente el ensayo.
Desde una perspectiva médica, los resultados preliminares muestran que un tratamiento antipsicótico temprano, al inicio de la enfermedad, puede estar asociado con niveles más bajos de subsecuentes síntomas negativos. Para los síntomas negativos persistentes, pese al tratamiento optimizado con clozapina, se debe intentar la adición de un segundo tratamiento antipsicótico de lamotrigina, aunque lo más probable es que los avances sean modestos. No hay evidencia de que tales estrategias de aumento con drogas antipsicóticas sean efectivas con otros medicamentos que no sean la clozapina. La evidencia básica para aumentar a la medicación antipsicótica un antidepresivo no es aún lo suficientemente robusta como para recomendar tal acercamiento en la clínica práctica.
