La inmunomodulación en la terapéutica moderna

Doctora Marisela García Hernández

Doctor Carlos Medina

Doctora Ángeles Castro

Unidad de Inmunomodulación

Durante siglos, una de las enfermedades que ocasionó grandes estragos en las poblaciones humanas fue la viruela. En la actualidad, no tenemos que preocuparnos por ella, en principio gracias a la notable obra del cirujano inglés, Edward Jenner.

En 1796, Jenner inoculó pus tomada de una pústula de Sarah Nelmes, de oficio lechera, que padecía la viruela vacuna, en un niño de ocho años, llamado James Phipps. Dos meses más tarde, el mismo niño fue inoculado con pus obtenida de un caso grave de viruela. El niño no contrajo la enfermedad, como tampoco enfermaron los 23 pacientes que Jenner inoculó más tarde.

INMUNIDAD, VÍA LA VACUNACIÓN

Este procedimiento, la vacunación, podía generar inmunidad; es decir, un conjunto de acciones del sistema inmune, mediante las cuales el organismo se protege de los diferentes microorganismos o parásitos que causan la enfermedad. El trabajo de Jenner representó el primer intento científico (figura 1) de modular la respuesta contra una enfermedad infecciosa a través del uso deliberado de la vacunación.

Estrictamente hablando, Jenner no inventó el procedimiento, pero fue quien le confirió un estatus científico y sistemático.  A través de 200 años de desarrollo, la vacunación ha evolucionado de tal manera, que en la actualidad se proponen nuevos e innovadores enfoques para evaluar el potencial de una vacuna en una manera más rápida y eficiente, en un emergente campo de investigación llamado “biología de los sistemas”, y el uso de la bioinformática al más alto nivel (Fig. 2). El inicio de la vacunación fue la primera evidencia de que Unfortunately, since the attack on the World Trade Center on September 11, 2001, the threat of biological warfare and bioterrorism has reemerged.el sistema de defensa del organismo, dentro de su autorregulación sutil, puede ser manipulado de manera externa y controlada.

La utilización terapéutica de esta intervención se denomina inmunomodulación, y las sustancias que participan, inmunomoduladores. Estas sustancias tienen la capacidad de aumentar o disminuir la respuesta inmune y, desde el punto de vista terapéutico, tienen un potencial amplio como terapia adyuvante en el cáncer, la enfermedad alérgica y la inmunodeficiencia. En las enfermedades infecciosas, el creciente problema de la resistencia a los agentes antibióticos y quimioterapéuticos hace aún más patente el impacto benéfico que puede tener la modulación de la respuesta protectora del organismo en la resolución de la infección crónica o insidiosa. En algunos casos y dependiendo de la enfermedad, la finalidad de la modulación será aumentar la intensidad de la respuesta inmunológica que se encuentre disminuida por alguna causa (inmunosupresión, estrés, infecciones crónicas) mientras que en otros casos se tratará de reducirla cuando se encuentre fuera de regulación o control (enfermedades autoinmunes, alergias, transplantes, hipersensibilidad).

LOS INMUNOMODULADORES

Como se mencionó, para fines preventivos o terapéuticos, el sistema inmune puede ser manipulado de manera específica por vacunación o de manera no específica mediante la inmunomodulación. Los inmunomoduladores o inmunoestimulantes, que incluyen sustancias biológicas y compuestos químicamente definidos, han sido empleados satisfactoriamente en la prevención y el tratamiento de enfermedades virales y bacterianas que se presentan a consecuencia de la inmunosupresión por los tratamientos contra el cáncer (radiación y medicamentos antineoplásicos), que rompen el equilibrio de los mecanismos de protección del organismo.

La modulación del sistema de defensa puede ocurrir por mecanismos directos o indirectos. Los mecanismos directos de inmunomodulación involucran la interacción de un inmunomodulador y/o su metabolito, con un componente de las células del sistema inmunológico. De esta manera, el estímulo modulador induce una modificación directamente en las funciones de estas células. Por otro lado, los mecanismos indirectos de la modulación involucran la interacción del inmunomodulador y/o su metabolito, con un componente que no pertenece a las células efectoras de sistema inmune. Esta interacción con dicho componente estimula o inhibe la liberación de un mensajero biológico que posee una actividad inmunomoduladora. Por lo tanto, un mecanismo directo de inmunomodulación es medible tanto in vivo como in vitro, mientras que un mecanismo indirecto es medible solamente in vivo.

Se han  propuesto diversas hipótesis para explicar la acción de estas sustancias. Muchos de los mecanismos de acción de ellas están basados en la alteración que producen en la actividad de las células del sistema de defensa, tales como cambios en la expresión de genes, procesamiento del ácido ribonucleico mensajero, transporte intracelular de proteínas, síntesis proteica y la secreción y expresión de proteínas en la superficie celular, todo lo cual induce cambios celulares que pueden influir en la inducción, mantenimiento y regulación de la respuesta inmune. En muchos casos, se ha observado que la acción de los inmunomoduladores está relacionada con el mecanismo y equilibrio de segundos mensajeros que participan en las rutas de transducción de las señales celulares, como la adenosina-monofosfato cíclico (cAMP) y la guanina-monofosfato cíclico (cGMP).

Los inmunomoduladores se clasifican como:

• Inmunosupresores. Estos agentes suprimen el sistema protector del organismo y pueden ser utilizados para el control de las respuestas inmunológicas patológicas en enfermedades autoinmunes, rechazo de injerto, etcétera.
• Inmunoestimulantes. Estos agentes son previstos para incrementar la resistencia del organismo a las infecciones. Potencian los niveles basales de la respuesta protectora en individuos con deficiencia inmunológica como agente inmunoterapéutico.

 

Aunque, si los clasificamos de acuerdo a su origen, podríamos decir que los imunomoduladores pueden dividirse en tres categorías:

a) Microbiológico

b) Celular

c) De origen farmacológico o sintético⁽³⁾

INMUNOMODULADORES DE ORIGEN MICROBIOLÓGICO

En el tipo de modificadores biológicos, la inmunoterapia está dada por la administración de la forma no patogénica o atenuada de un microorganismo, como en el caso del bacilo de Calmette-Guérin (BCG) o por alguno de sus componentes bacterianos, como en el Adyuvante Completo de Freund (ACF), los lipopolisacáridos, el Muramil Dipéptido (MDP) y el Lípido A. Sabemos que la superficie bacteriana tiene un arreglo de proteínas, lípidos y carbohidratos, localizados principalmente en la pared celular; estos componentes pueden ser modificadores biológicos del sistema de defensa, y por tanto inducir protección.

El proceso de identificación de estos dominios estructurales, capaces de generar protección inmunológica, está bajo un intenso estudio; tradicionalmente, la evaluación y eliminación de agentes candidatos, para su uso como inmunomoduladores han estado basadas en el sistema de ensayo y error. La tecnología tradicional realiza el análisis de las paredes celulares bacterianas completas, identificando proteínas inmuno reactivas, mediante inmunotransferencia, purificación y determinación de secuencias parciales de aminoácidos, clonación y, recientemente, mediante el análisis nucleotídico de genes para su expresión mediante tecnología de ADN recombinante. Actualmente, el análisis de proteínas podría identificar estructuras con potencial modulador.⁽⁴⁾

INMUNOMODULADORES DE ORIGEN CELULAR: CITOCINAS

Las citocinas son proteínas solubles no específicas de antígeno, producidas mayoritariamente por leucocitos, e intervienen en la regulación de las células del sistema inmunológico y los procesos inflamatorios. Estas moléculas reguladoras intervienen en la respuesta protectora contra neoplasias y las infecciones. Aunque algunas citocinas son producidas por células mononucleares, ya sea constitutivamente o en respuesta a señales de activación, su inducción ha mostrado estar disminuida en pacientes con enfermedades infecciosas crónicas, por lo que podrían beneficiarse mediante la administración exógena de estas moléculas.

Los avances en el entendimiento del papel de las citocinas en los desórdenes inflamatorios e inmunes han conducido al desarrollo de terapias basadas en citocinas, debido a sus múltiples funciones reguladoras y efectoras en muchas enfermedades. Estas moléculas, sus receptores y sus rutas de señalización son candidatos prometedores para su aplicación terapéutica.

LOS ADYUVANTES

Regresando al inicio de nuestro artículo, en el caso de la vacunación, los adyuvantes pueden mejorar enormemente la respuesta inmune protectora, y en la actualidad su conocimiento preciso es la clave para el desarrollo de mejores vacunas. El adyuvante clásico de mayor uso en la actualidad, por su efectividad, así como por su seguridad y efectos adversos mínimos en su uso humano y animal, son las sales de aluminio. Muy recientemente, nuevos aspectos del mecanismo de acción del hidróxido de aluminio han sido descritos, incluyendo la activación del sistema inmune innato y la producción de IL-1, a través de la activación del complejo de proteínas NPLR3 en monocitos e inducirlas a células dendríticas inmunogénicas.

En este nuevo enfoque de adyuvantes, están los llamados “Sistemas de Adyuvantes” (Adjuvant System, AS) donde se busca combinar un adyuvante conocido como el aluminio, con una molécula inmunoestimulante, como el caso del sistema adyuvante llamado AS04. El sistema AS04 origina una respuesta transitoria local de citocinas, que incrementa la activación de monocitos, células dendríticas y células T específicas de antígeno.

Actualmente, se evalúan también adyuvantes naturales, sintéticos o modificados, que puedan utilizarse para modular la respuesta inmune contra patógenos específicos o en ciertas poblaciones. Tal es el caso de los adyuvantes MF59, una emulsión de escualeno-tween 80 y trioleato  de sorbitan. El escualeno es un compuesto natural orgánico originalmente extraído del hígado del tiburón. El MF59 está aprobado en Europa y se encuentra presente en diversas vacunas, tales como la de la influenza. Otro ejemplo es  el AS03, con emulsión de aceite en agua y vitamina E y el AS02 que contiene MPL y QS21 en emulsión aceite-agua. El QS21 es un producto natural, saponina, extracto de la corteza del árbol Quillaja saponaria, nativo de Sudamérica ⁽³⁾.

El estudio detallado del modo de acción de los adyuvantes incorporados a las vacunas permitirá un mejor diseño de las mismas y poder generar una respuesta inmune celular y humoral más efectiva, inducir una protección de largo plazo y una mejor memoria inmunológica.

INMUNOMODULADORES DE ORIGEN FARMACOLÓGICO O SINTÉTICO

Debido al resurgimiento de varias enfermedades infecciosas y al hecho de que la inmunización activa no siempre es adecuada para su prevención, surgió la necesidad de realizar investigación, con el objetivo de obtener información de la estructura y mecanismo de acción de moléculas con potencial actividad inmunomoduladora. Esto permitió el desarrollo de un número de compuestos farmacológicos o sintéticos, cuyo potencial terapéutico aún se encuentra bajo estudio.

Dentro de este grupo se encuentran algunos fármacos antiparasitarios, como levamisol, tiabendazol, metrodinazol e ivermectina. Sus efectos inmunomoduladores se han estudiado en enfermedades infecciosas bacterianas, virales, micóticas y por helmintos, así como en enfermedades neoplásicas y autoinmunes⁽⁵⁾.

El Centro de Investigación y Desarrollo en Ciencias de la Salud (CIDCS), de la Universidad Autónoma de Nuevo León, reconoce la inmunomodulación como un área de investigación específica para realizar avances puntuales. El CIDCS, y nuestro laboratorio en particular está configurado para hacer la evaluación permanente de moléculas nuevas o ya conocidas, que puedan cumplir con funciones de modificadores de la respuesta inmunológica en la terapéutica médica. Uno de los principales objetivos a estudiar, son aquellas drogas que poseen actividad antihelmíntica; es decir, medicamentos antiparasitarios que han mostrado propiedades inmunomoduladoras putativas, tales como el levamisol, el albendazol, la ivermectina y la dietilcarbamacina.

Los efectos moduladores de estas drogas antiparasitarias han sido estudiados en enfermedades infecciosas bacterianas, virales, micóticas y helmínticas, así como en enfermedades neoplásicas y autoinmunes. Otro ejemplo de fármaco con efecto modulador de reciente interés en nuestro laboratorio es el polioxidonium, un compuesto de alto peso molecular, fisiológicamente activo, con actividad potenciadora, utilizado en la terapia de procesos infecciosos agudos.

En este contexto, nuestro laboratorio cuenta con la infraestructura y metodología necesaria para llevar a cabo los procesos de evaluación de dichos fármacos, metodología como la medición del estallido respiratorio, expresión de citocinas, evaluación de producción de anticuerpos y la evaluación de su efecto modulador en modelos de infección en ratón, entre otras.

Es necesario un nuevo enfoque e ideas terapéuticas que actúen en conjunto con las terapias ya establecidas, para combatir las enfermedades. La principal promesa de los nuevos inmunomoduladores radica en su modo de acción, al estimular a los efectores inmunológicos del hospedero, y que es diferente de la acción microbicida directa de antibióticos, antivirales y antifúngicos conocidos.

Drogas químicamente definidas, seguras, con actividad inmunomoduladora, podrán ser parte del arsenal terapéutico de la medicina del siglo XXI, y serán una opción para el combate de las enfermedades, en una sociedad víctima del estrés, con patrones de alimentación poco saludable y expuesta a sustancias que en conjunto comprometen la integridad de nuestro sistema inmune.

 

Referencias

Flower DR Bioinformatics for vaccinology. Vaccines: Their place in history. Wiley-Blackwell 2008. ISBN 978-0-470-02711-0. 282 páginas.

Vaghasiya J, Datani M, Nankumar S, Malviaya S, Jivani N. Comparative evaluation of alcoholic and aqueous extracts of Ocimun sanctum for immunomodulatory activity. Int J Pharma Bio Res 2010;38:311-15.

García-Hernández M, Guerrero-Ramírez G, Castro-Corona MA, Medina-De la Garza CE. Inmunomoduladores como terapia adyuvante en la enfermedad infecciosa. Medicina Universitaria 2009;11(45):247-59.

Masihi KN. Fighting infection using immunomodulatory agents. Expert Opin Biol Ther 2001;1(4):641-53.

Sajid MS, Iqbal Z, Muhammad G, Iqbal MU. Immunomodulatory effect of various anti-parasitics: a review. Parasitology 2006;132:301-13.