Dr. Antonio Alí Pérez Maya
Est.LN Armando Vignau Cantú
Est.LN Erick Alfonso Delgado Guerrero
Dr. Hugo Alberto Barrera Saldaña
Facultad de Medicina – UANL
RESUMEN
La hormona del crecimiento (GH) es una proteína sintetizada y secretada por las células somatótrofas de la glándula pituitaria de todos los vertebrados. Esta proteína pertenece a una familia de hormonas que comparten similitudes estructurales y funcionales. (Pérez-Maya, 2012). La GH está involucrada de manera esencial en la regulación de procesos fisiológicos como el crecimiento esquelético y del tejido blando, la diferenciación celular y el metabolismo de proteínas, carbohidratos y lípidos (Moriyama & Kawauchi, 2006).
La identificación y caracterización de la GH de muchas especies de vertebrados (Moriyama & Kawauchi, 2006) ha permitido analizar los cambios que ha sufrido esta hormona y entender sus implicaciones en la evolución, especialmente de los primates; donde eventos de duplicación generaron nuevos genes de expresión placentaria involucrados en el control del desarrollo embrionario. En catarrinos dichos eventos fueron acompañados de procesos de divergencia génica originando nuevas hormonas: la GH variante (GH-V) y la hormona somatomamotropina coriónica (CSH).
I. ESTRUCTURA DEL LOCUS GH EN PRIMATES
En la mayoría de los mamíferos, incluyendo a los prosimios, la GH pituitaria (GH-N) es codificada por un solo gen. La secuencia génica de la GH en prosimios es más similar a la del cerdo y otros mamíferos no primates que a la del resto de los primates; sin embargo, a partir de Monos del Nuevo Mundo (MNM) la secuencia de GH es más similar a la GH humana, lo que indica que el rápido cambio evolutivo observado en primates, ocurrió después de la divergencia entre prosimios y MNM (Cattini, Y. & Detillieux, 2006).
En MNM se ha reportado un número variable de genes en los loci GH, desde alrededor de ocho, entre genes y pseudogenes como es el caso del tití común, hasta alrededor de cuarenta y uno, como fue reportado para el capuchino de frente de blanca. Estos genes están separados por regiones intergénicas cortas (RIGCs) de aproximadamente 3.5 kb. En Monos del Viejo Mundo (MVM), los loci GH se componen de alrededor de seis a siete genes GH/CSHs y ya en Grandes Monos (GM) entre cuatro y seis genes GH/CSHs. En estos dos grupos, se presentan regiones intergénicas medianas (RIGMs) de aproximadamente 6 kpb y regiones intergénicas largas (RIGLs) de alrededor de 13 kb. La comparación de las RIGCs en MNM con las RIGMs y RIGLs presentes en MVM y GM, mostró que las diferencias más importantes con estas últimas, corresponden a secuencias muy similares a las que flanquean al locus GH en sus extremos 3’y 5’, que probablemente fueron incorporadas al locus durante los procesos evolutivos ocurridos después de la divergencia de MNM con MVM y GM. Las RIGMs deben su tamaño principalmente a la invasión de secuencias procedentes de la región 5’ flanqueante y las RIGL a la incorporación de secuencias de la región 3’ flanqueante y del gen contiguo TCAM.
En los antropoides el locus GH ha sufrido un proceso evolutivo dinámico y complejo en el cual eventos sucesivos de duplicación y posterior divergencia resultaron en la aparición de nuevos genes (González Alvarez, 2006). Aún no ha sido claramente definido el patrón de duplicación que condujo al locus GH a su estado actual en el humano. Se han postulado tres eventos de duplicación sucesivos. Durante el primero, la GH ancestral se duplicó para formar el primer gen CSH, también conocido como lactógeno placentario (PL). La duplicación de estos dos genes constituyó el segundo evento, generándose un arreglo de cuatro genes (GH1, PL1, GH2 y PL3) y finalmente, el primer gen PL se duplicó una vez más para dar lugar al gen PL2 (Revol de Mendoza, 2004).
El locus GH mejor caracterizado es el del humano, compuesto de cinco genes con la misma orientación transcripcional, comienza con GH-N en su extremo 5´, seguido por cuatro genes de expresión placentaria. La hGH-Vque es expresada a niveles moderados y que sustituye a la GH-N durante la gestación. Tres CSHs, dos de las cuales (hCSH-A y hCSH-B), codifican la misma proteína madura y son expresados a niveles muy altos y el tercero (hCSH-L), codifica una proteína que es incapaz de ser secretada (Pérez-Maya, 2012).
II. FUNCIÓN DE LAS HORMONAS DEL LOCUS GH
La GH normal se expresa en los somatotrofos de la glándula pituitaria y su principal función consiste en regular el crecimiento lineal postnatal y diversas actividades metabólicas (figura 1). Esta hormona interviene en procesos como la homeostasis de la glucosa, la síntesis proteica del tejido muscular, la lipólisis en el tejido adiposo, la reparación tisular, la regeneración ósea (Ferreras-Rozman, 2000), la neurogénesis y neuroprotección, el aprendizaje y la memoria (Sonntag, 2005).
La GH produce un aumento en la síntesis proteica a través de la reducción del catabolismo aminoacídico, sin afectar la proteólisis (Lucidi P., 1998). Aumenta la absorción de aminoácidos en el músculo esquelético, el cual se ha sugerido que es el blanco principal de los efectos fisiológicos de la GH (Le Roith, 2001), pero también la estimulación de la oxidación de ácidos grasos contribuye indirectamente al efecto anabólico proteico de la GH (Norrellund H., 2003). La acción lipolítica es mediada por la inhibición de la lipoproteína lipasa y representa un importante efecto de la GH sobre intermediarios metabólicos (Le Roith, 2001).
Durante el ayuno y el estrés agudo, la secreción de GH está aumentada, jugando un importante papel en la glucoregulación. La GH es una hormona que antagoniza las acciones de la insulina y conduce a un aumento de los niveles plasmáticos de glucosa. Sus acciones se traducen esencialmente en un aumento en la lipólisis, que se manifiesta por una elevación en los niveles de ácidos grasos libres, y según el modelo de competición de sustrato de Randle, este incremento sería la causa de la inhibición de la oxidación de la glucosa y su menor captación por las células, con la consecuente hiperglucemia. Estas funciones diabetogénicas que son mediadas directamente por la GH, se observan a largo plazo y durante una elevación crónica de sus niveles en sangre.
La GH estimula los niveles circulantes y locales de IGF-I, que culmina en un proceso de proliferación y diferenciación de condrocitos en las placas de crecimiento epifisarias de los huesos largos, seguido por la calcificación y la incorporación en el hueso metafisario (Le Roith, 2001).
Las hormonas restantes del locus GH se producen en las células trofoblásticas de la placenta y están involucradas en la regulación del crecimiento y el desarrollo del feto y de la placenta. Estimulan la producción de insulina en el páncreas y varios aspectos del metabolismo fetal, actuando sinérgicamente con la insulina o directamente sobre sus receptores para promover el crecimiento o inducir la síntesis y secreción de los factores de crecimiento IFG-I e IFG-II (Parra).
La expresión de GH-V se restringe al sincitiotrofoblasto de la placenta (Cooke, 1988) y sus niveles se asocian con los índices de crecimiento intrauterino, el peso al nacer y los niveles fetales del factor de crecimiento parecido a la insulina 1 (IFG-I) (Chellacot, 2004). Esta hormona presenta actividad somatogénica (MacLeod, 1991) y lactogénica (Nickel, 1990) sustituyendo a la GH-N durante la segunda mitad de la gestación (Frankenne, 1987). Además se le ha implicado en el aumento de los niveles de IFG-I en el suero materno (Caufriez, 1990) influyendo en el crecimiento fetal. Otras propiedades biológicas importantes que tiene la GH-V incluyen: la actividad lipolítica que ejerce directamente sobre las células, su papel en la invasión del trofoblasto, la angiogénesis y la adaptación materna al embarazo (Parra).
Los niveles de hCSH se han asociado con el buen funcionamiento placentario y con los niveles fetales normales de IGF-I (Handwerger, 2000; Karabulut, 2001). Se piensa que esta hormona de 22kDa juega un importante papel como antagonista de la insulina en la regulación del metabolismo materno durante el embarazo, además causa retención del nitrógeno y produce intolerancia a la glucosa (Josimovich y Atwood, 1964) (Hartog, 1972).
Los efectos contrarios a la insulina que tiene la hCSH comprenden la inhibición de la síntesis de glucógeno, la glucólisis, la lipogénesis y del ingreso de glucosa a las células además de la activación de la glucogenólisis, la proteólisis en el músculo y la gluconeogénesis a partir de aminoácidos. Estas acciones tienen como propósito aumentar la concentración plasmática de glucosa, preservándola para su consumo por órganos como el cerebro materno y garantizar el suministro de cantidades adecuadas de glucosa y otros nutrientes claves para el feto.
También ejerce una actividad somatotrópica directa sobre los tejidos fetales y puede acelerar la lipólisis (Felber, 1972; Williams y Coltart, 1971), por lo que se piensa que puede servir para liberar ácidos grasos durante la gestación para asegurar el suministro de energía al feto. Durante el tercer trimestre del embarazo se produce un incremento de la síntesis de esta hormona, llegando a representar hacia el final del embarazo el 10% de la producción total de las proteínas placentarias (Barrera–Saldaña, 1998).
BIBLIOGRAFÍA
Cattini, P. A., Y., X., Jin, Y., & Detillieux, K. A. (2006). Regulation of the Human Growth Hormone Gene Family: Possible Role of Pit-1 in Early Stages of Pituitary -Specific Expression and Repression. Neuroendocrinology .
Cooke N.E. Ray J. Emery, J. L. (1988). two district species of human growth hormone variant mRNA in the human placental the expressions of novel growth hormone proteins. J.biol. chem. , 263.
Ferreras-Rozman. (2000). Medicina Interna .capitulo 16 Endocrinología (decimocuarta edición ed.). ediciones Harcourt.
González Alvarez, R., Revol de Mendoza, A., Esquivel Escobedo, D., Corrales Félix, G., Rdríguez, I., González, V., y otros. (2006). Growth hormone locus expands and diverges after the separation of New and Old World Monkeys. Gene , 38-45.
Laura D. Baker, P. M. (2013 ). Effects of Growth Hormone–Releasing Hormone on Cognitive Function in Adults With Mild Cognitive Impairment and Healthy Older Adults. Archivos Neurologia.
Lucidi P., L. S. (1998). A Dose-Response Study of Groth Hormone (GH) Replacement on Whole Body Protein and Lipid Kinetics in GH-Deficient Adults. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism , 353-357.
María Souza, G. R. (2007). Papel del factor de crecimiento semejante a la IFG-I en la regulacion de la función ovárica. BIOSALUD , 149-159.
Moriyama, A. T., & Kawauchi. (2006). Genomic structure of the sea lamprey growth hormone-encoding gene. General and Comparative Endocrinology , 33-40.
Norrellund H., N. K. (2003). The Decisive Role of Free Fatty Acids for Protein Conservation durinf Fasting in Human with and without Groth Hormone. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism , 4371-4378.
Pérez-Maya, A. A., Pieter de Jong, M. W., & Saldaña, H. A. (2012). The chimpanzee GH locus: composition, organization and evolution. Mammalian Genome , 387-398.
Revol de Mendoza, A., Esquivel Escobedo, D., Martínez Dávila, I., & Barrera Saldaña, H. (2004). Expansion and divergence of the GH locus between spider monkey an chimpanzee. Gene , 185-193.
Ruiz Parra, A. I. (2009). Capítulo 3. Adaptaciones endocrinologicas durante la gestación. Pp-38-60. Obstetricia Integral Siglo XXI. Tomo I. Editores: Mario O. Parra Pineda y Edith Angel Müller. ISBN 9789584460677.
