Linda Muñoz Espinosa
Paula Cordero Pérez
La enfermedad crónica del hígado ocupa el quinto lugar como causa de muerte en nuestro país. Las enfermedades hepáticas son causadas principalmente por consumo excesivo de alcohol, infecciones por virus de hepatitis B y C, esteatohepatitis no alcohólica, desórdenes de tipo autoinmune, químicos o tóxicos. Estos virus producen hepatitis, que es un estado inflamatorio de tipo agudo. Si éste persiste, se produce la fibrosis hepática, que es reversible, caracterizada por acumulación de proteínas de la matriz extracelular, especialmente colágeno tipo I y III, así como de proteoglucanos, fibronectina y laminita.
Como consecuencia, ocurre la activación de las células estelares, las cuales son reguladas por citocinas, quimiocinas, factores de crecimiento y productos de estrés oxidativo. Sin embargo, si no es resuelto, el siguiente estado es la cirrosis, proceso con menores posibilidades de ser reversible, en donde hay diseminación de la fibrosis y formación de nódulos de regeneración. Una de las consecuencias es el carcinoma hepatocelular, y la única alternativa de tratamiento es el trasplante hepático.
TRASPLANTE HEPÁTICO
La cirrosis hepática por virus C es la indicación más frecuente para realizar el trasplante hepático ortotópico en adultos; en niños es la cirrosis hepática secundaria a atresia de vías biliares. El objetivo fundamental del trasplante hepático es prolongar y mejorar la calidad de vida de los pacientes con enfermedades hepáticas agudas y crónicas irreversibles. El trasplante hepático constituye el tratamiento de elección en una gran cantidad de enfermedades terminales. Existe una gran desproporción entre el elevado número de candidatos potenciales a recibir un transplante y la relativamente escasa cantidad de donadores de órganos. Estos factores, así como el alto costo, dificultan su aplicación en los pacientes con enfermedad hepática con mal pronóstico. Esto ha generado interés en identificar una alternativa a través de la terapia celular. Durante el Primer Congreso Europeo de Trasplante de Hepatocitos Humanos, se han puesto de manifiesto nuevas posibles estrategias para la obtención de hepatocitos humanos diferenciados a partir de células madre embrionales, células progenitoras hepáticas, de médula ósea, de tejido graso e incluso de células sanguíneas.
Expertos reunidos en el Primer Congreso Europeo de Trasplante de Hepatocitos Humanos han analizado las actuales y previsibles indicaciones clínicas del trasplante celular hepático. Según las experiencias clínicas puestas de manifiesto por los participantes en el Congreso, las hepatopatías de origen metabólico de los niños parecen ser la indicación más adecuada para esta nueva estrategia terapéutica. Entre otras posibles indicaciones apuntadas por los especialistas del trasplante celular, se ha señalado la hepatopatía alcohólica, las hepatitis fulminantes y las hepatitis provocadas por tóxicos, aun reconociendo las actuales limitaciones y el diferente grado de dificultad para poderlo llevar a cabo.
RESULTADOS ESPERANZADORES
Recientes progresos referentes a nuevas y potenciales fuentes de células para el trasplante hepático, además de las actualmente disponibles células hepáticas, han sido descritos. Así, el profesor Nissim Benvenistry, del Departamento de Genética en el Instituto de Ciencias de la Vida, de la Universidad Hebrea de Jerusalén, mostró sus últimos trabajos en los que se ha conseguido obtener células hepáticas y pancreáticas a partir de células madre embrionarias humanas; la doctora Ann Weber, de INSERM U804, de Francia, presentó esperanzadores resultados acerca de la posible utilización de hepatocitos fetales humanos; y el doctor Nussler, del Hospital Charité, de Berlín, mostró resultados en los que se lograba generar hepatocitos a partir de monocitos de la sangre.
De igual modo, especialistas del Centro de Trasplante de Médula Ósea, del Hospital de Hamburgo, en Alemania, han expuesto sus investigaciones sobre la diferenciación de células de médula ósea en hepatocitos. Según apuntó el doctor José Vicente Castell, jefe de la Unidad de Hepatología Experimental del Hospital La Fe. “Este tipo de estudios han mostrado que las células poseen una sorprendente plasticidad que desconocíamos, pero que debemos ser capaces de poner al servicio de la terapia celular”.
Así el trasplante de hepatocitos se ha utilizado como una alternativa a la escasez de donadores para trasplante hepático ortotópico (THO); la limitación ha sido el obtener células de alta calidad. Los injertos subóptimos; es decir, cuando un injerto hepático no es adecuado para llevar a cabo el trasplante, éstos son una posible fuente de hepatocitos, ya que hay poca disponibilidad de hepatocitos sanos, debido a la escasez de donadores. Otra aplicación del cultivo de hepatocitos es para los sistemas bioartificiales de apoyo en la función hepática (Hígado Artificial). El trasplante de hepatocitos ha mostrado utilidad in vivo en el tratamiento de la insuficiencia hepática por errores innatos del metabolismo.
Se requiere menos inmunosupresión y compatibilidad del grupo ABO; sin embargo, el trasplante de hepatocitos ha tenido más limitación para rescatar la función hepática en pacientes con enfermedad avanzada.
Las células de la médula ósea se diferencian en células que expresan genes específicos de hígado cuando se cultivan con hepatocitos y con el factor de crecimiento de los hepatocitos (FCH), confirmando que el FCH regula la diferenciación de las células progenitoras hepáticas.
CÉLULAS MADRE FACULTATIVAS
Es posible que la gran capacidad de regeneración que el hígado posee esté de alguna manera relacionada con la presencia de los nichos de células madre y/o progenitoras (ovales), ya que se ha visto en necrosis hepática masiva que las células epiteliales que contienen doble expresión de conductos biliares, así como marcadores de hepatocitos fetales, pueden corresponder a células madre facultativas.
Las células estelares juegan un papel importante en la remodelación del tejido hepático en hepatopatías; la inflamación, las infecciones y otros procesos pueden dañar el estroma hepático y en respuesta a este proceso las células capaces de producir componentes de matriz extracelular son reclutadas. El estroma se regenera después de hepatectomía parcial, en asociación con células parenquimatosas y activación de las células progenitoras durante el daño hepático. Durante la remodelación hepática hay liberación de citocinas de las células estelares; las células de Kupffer y las células endoteliales regulan la diferenciación de las células ovales en hepatocitos. Recientemente, en Japón y Brasil se ha iniciado como proyecto de investigación el trasplante de células madre hematopoyéticas autólogas (CMHA), como una alternativa de rescate de la función hepática en pacientes con hepatopatías avanzadas; sin embargo, la experiencia es aún muy limitada, y habrá que definir cuáles son los parámetros más adecuados para establecer cuándo es exitoso el procedimiento.
En el año 2006 se llevó a cabo la infusión periférica de CMHA en nueve pacientes con cirrosis hepática de etiología viral (virus B y C), y se midieron diversos marcadores inmunológicos (CD34-, CD45-) por una técnica conocida como citometría de flujo. Hubo un incremento significativo del antígeno celular nuclear proliferado (PANCA) y alfa fetoproteína (AFP) en biopsias hepáticas antes y después de la infusión de CMHA (p<0.05). La cantidad de células infundidas en promedio fue 5.2±0.63 x 109 . No se observaron efectos indeseables importantes, y los pacientes toleraron la anestesia adecuadamente. Los pacientes mostraron una mejoría en la síntesis de albúmina. Se midieron la síntesis de péptido pro colágena III (PIIIP) y el factor de crecimiento de los hepatocitos (FCH) basal a las 4 y 24 semanas, mostrando disminución del PIIIP, así como aumento del FCH; sin embargo, no fue significativo. Este estudio sugiere que la proliferación de hepatocitos es inducida por la infusión de CMHA.
REGENERACIÓN HEPÁTICA
Por otro lado, el trasplante de CMHA de médula ósea CD133+ por vía portal ha sido utilizado para impulsar la regeneración hepática en pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC), después de la embolización de la rama de la vena porta donde se localiza el tumor, con el fin de someter a hepatectomía posterior a estos pacientes, sin deterioro en la función hepática. El crecimiento de los segmentos II/III del hígado fue mayor en los pacientes que recibieron el trasplante de células CD133 +. La mayor ganancia en volumen hepático en los pacientes que recibieron las células autólogas CD133+ fue durante los primeros 21 días ; la ganancia del volumen hepático fue de más del doble.
El trasplante de células hematopoyéticas autólogas puede ser una alternativa de terapia celular para estos pacientes con cirrosis hepática avanzada, ya que el trasplante de hepatocitos ha sido de aplicación limitada; por otro lado, el THO tiene la limitante del costo y alta morbilidad, por lo que no está disponible para la mayoría de la población mexicana con cirrosis hepática. Estos datos nos reflejan la gran oportunidad que existe en México para iniciar esta opción terapéutica como una alternativa para la gran cantidad de pacientes hepatópatas que no tendrían acceso a programas de trasplante del injerto completo.
