Augusto Rojas Martínez
La descripción de la estructura del ADN en 1953; el posterior descubrimiento de la naturaleza y la función de los genes en la célula, y finalmente, el establecimiento de la secuencia del Genoma Humano han impactado y acelerado el avance de la Medicina de una forma sin precedentes. La biología molecular ha impactado todas las áreas del ejercicio médico, como la prevención, el diagnóstico, el tratamiento, el seguimiento y la rehabilitación, ya establecidas claramente desde las épocas hipocráticas. Adicionalmente ha posibilitado el antiguo sueño griego de la “predicción” que se ofrecía en el Oráculo de Delfos.
En las transiciones naturales de la “ciencia básica” a la “ciencia aplicada”, se exploran soluciones para nuestras dolencias, incapacidades o necesidades. En este sentido, la terapia génica, rama de la biología molecular, emergió con fuerza desde la década de los 80 con la promesa de crear un poderoso arsenal en contra de las enfermedades humanas. Era muy natural, por los avances técnicos para manipular el material genético de una célula y para crear animales modificados genéticamente (animales transgénicos), que permitían crear los modelos adecuados para estudiar la enfermedad y para la introducción de “genes curativos” en el núcleo de una célula enferma.
PRINCIPAL CRÍTICA CONTRA LA TERAPIA GÉNICA
Debido a esto, la comunidad científica avizoró que el tratamiento con genes como medicamentos era una posibilidad relativamente sencilla, y de una manera tal vez muy optimista y desproporcionada, manifestó a la opinión pública la promesa de la terapia génica. Los genoterapeutas actua-les estamos muy conscientes de la principal crítica sobre la terapia génica: ¿cómo, después de casi dos décadas de iniciados los estudios en sujetos humanos, la terapia génica aún no ha demostrado de manera convincente que la transferencia de genes a una célula se puede hacer de manera eficiente y se logra un beneficio curativo muy evidente, y aún no disponemos de algún tratamiento que sea utilizado en un consultorio médico o en un hospital?
Aunque esta noticia sea aparentemente desalentadora, mi esfuerzo se centrará en ilustrar que todos estos años de arduo trabajo han sido muy útiles para no abandonar la estafeta y seguir trabajando de manera impetuosa para consolidar el sueño de que la terapia génica sea un recurso efectivo contra las dolencias humanas, mediante un mejor entendimiento científico y médico de nuestras limitaciones.
En primer lugar, me atreveré a definir el concepto de terapia génica: Tratamiento de una enfermedad mediante el reemplazo de un gen defectuoso o mediante la adición de genes que modifiquen el metabolismo celular para restablecer una función alterada o perdida. La terapia génica.
En los años 80, los avances en biología molecular habían permitido que genes humanos fuesen ordenados y reproducidos. Científicos que buscaban un método sencillo de producir las proteínas -tales como insulina, por deficit de la mólecula en la diabetes tipo 1- introduciendo genes humanos en el ADN bacteriano. Las bacterias modificadas entonces producían la proteína correspondiente, pudiendo ser cultivada e inyectada en pacientes que no podían producirla de forma natural.
El 14 de septiembre de 1990, investigadores de los institutos nacionales de salud de Estados Unidos realizaron el primer procedimiento aprobado de terapia génica en un paciente de cuatro años, Ashanthi DeSilva, el cual presentaba una enfermedad genética rara denominada inmunodeficiencia combinada severa (SCID), caracterizada por la ausencia de un sistema inmune competente, por lo que era vulnerable a cualquier infección. Los niños con esta enfermedad desarrollan generalmente graves infecciones y raramente llegan a la edad adulta, de tal manera que enfermedades infantiles comunes como la varicela son peligrosas para su supervivencia. Ashanthi tenía que estar aislado, ya que debía evitar todo contacto con personas ajenas a su familia, mantener un ambiente estéril de su hogar, y combatir las infecciones con gran cantidad de antibióticos.
requiere al menos de tres elementos: el gen terapéutico, una célula diana para ejercer el efecto terapéutico y un vehículo o vector que transporte al gen hasta el núcleo de la célula blanco. En cuanto a genes, en este momento hay una enorme lista de genes humanos y no humanos, particularmente, genes virales, accesibles para realizar terapias y esto no constituye una limitación. En cuanto a las células blanco, son muy escasos los tipos de células del cuerpo humano en las cuales no se haya intentado la modificación genética con propósitos terapéuticos, incluyendo las células madre o troncales, pero exceptuando por compromiso ético a las células germinales: óvulos y espermatozoides. Técnicamente, se pueden obtener las células del paciente que se desean tratar y llevarlas al laboratorio de cultivo para manipularlas genéticamente y regresarlas, ya seleccionadas, al paciente (terapia ex vivo) o introducir los genes terapéuticos directamente en el tejido que se desea tratar, por inyección u otro método (terapia in vivo).
Los vectores de terapia génica representan uno de los principales retos para la evolución de la terapia génica. Hay relativamente pocos tipos de vectores útiles y seguros. Éstos se dividen en dos grupos: los métodos no virales, o métodos físico-químicos como la electricidad, cambios químicos súbitos o microvesículas de lípidos que se fusionan con la célula, etcétera. Todos estos métodos se caracterizan porque no son muy eficientes.
El otro grupo de métodos son los virales. En este caso se aprovecha la especialización de los virus, lograda durante millones de años de evolución, para introducir ácidos nucleicos en las células. Estos métodos son muy eficientes, pero tienen ciertas características de seguridad, duración, producción en el laboratorio y selectividad que limitan su utilización. Para su comprensión, puedo ofrecer un paralelismo entre deportes y balones con enfermedades y vectores: De la misma manera en que cada tipo de deporte requiere un balón o pelota de características determinadas, la terapia génica de cada enfermedad, además del gen, requiere una selección muy cuidadosa del vector que se utilizará. Adicionalmente, cada vector, como los balones y pelotas, implica un riesgo particular para el paciente que se debe conocer y manipular.
TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES RARAS
Las proporciones de ensayos en sujetos humanos se están realizando en el mundo, según la categoría de las enfermedades. Por esa intención de reemplazar genes defectuosos, como en las enfermedades hereditarias clásicas como la hemofilia, o de modificar el metabolismo alterado de una célula, como ocurre en el cáncer, la terapia génica ha tenido un particular desarrollo para el tratamiento de enfermedades raras y para el área de la oncología; aunque se están haciendo estudios muy avanzados para el tratamiento de desórdenes degenerativos, de enfermedades infecciosas como la hepatitis C, el SIDA, etcétera, como se puede observar en este mismo número de la revista.
De manera notable, el tratamiento de dos tipos de inmunodeficiencias combinadas severas (carencia innata de respuesta de defensa con anticuerpos o células de defensa) debidas a la deficiencia de la enzima adenosín-desaminasa o a un defecto de maduración de las células inmunes por un gen localizado en el cromosoma X que son cien por ciento letales para un recién nacido o lactante afectado, ha demostrado convencer incluso a los más renuentes, de las aplicaciones futuras de la terapia génica en nuestra especie, a pesar de reportes de eventos adversos severos, como la aparición de algunos casos de leucemia en la inmunodeficiencia ligada al X. Niños que recibieron el reemplazo de genes han logrado sobrevivir con una calidad de vida adecuada. También se comienzan a observar resultados eficaces contra algunos cánceres, como próstata y tumores de cabeza y cuello.
DÉCADA DE TRABAJO INTENSO
En nuestro laboratorio ya trabajamos en proyectos de terapia génica que imaginamos que algún día serán transferidos a la clínica.
El primer ensayo, iniciado en 1999, fue un estudio en pacientes con cáncer de próstata localizado en pelvis, en quienes aplicamos terapia génica para eliminar selectivamente a las células cancerosas con un gen derivado del virus herpes simplex, como tratamiento adyuvante a la extirpación quirúrgica de la glándula, según la conducta estándar.
Hoy, ocho años después, constatamos que no ha ocurrido la recurrencia tumoral, aun en pacientes que tenían tipos histológicos muy anormales o que tenían una enfermedad que se extendía más allá de los bordes de la próstata.
Debido a que el cáncer cervical es el tumor que más decesos produce por neoplasias en las mujeres mexicanas; por esa razón nosotros desarrollamos un vector que aniquilara de manera selectiva a las células tumorales infectadas por el virus del papiloma humano (agente causante del cáncer) y que simultáneamente no afectara a las células sanas. Este vector, denominado Ad.URR-D24 es promisorio en los estudios preclínicos por su potencia y seguridad y estamos intentando realizar los análisis ensayos en mujeres, para lo cual hemos recibido un enorme impulso a través del gobierno del Estado de Nuevo León y del IC2 Institute de la Universidad de Texas en Austin, a través del programa INVITE.
Finalmente, con el apoyo del Banco de Hueso del Hospital Universitario, hemos explorado la posibilidad de regenerar hueso mediante la modificación genética de células madre del tejido esponjoso del hueso, experimentos que hemos realizado con resultados satisfactorios en el perro, un mamífero considerado “grande” y por lo tanto, muy apropiado para estudios de regeneración de tejido óseo en humanos.
MODERADO OPTIMISMO
En estos tres ejemplos ilustro que, aunque con algunas limitaciones, nuestro grupo afronta el desarrollo con un optimismo muy parecido al de un megalómano que experimenta con sus equipos de sonido y las condiciones de su cuarto de música para escuchar una sinfonía con un sonido de máxima fidelidad. Este mismo ímpetu es el que se vive en los actuales laboratorios de terapia génica de todo el mundo, donde equipos multidisciplinarios enfrentan cada día con nuevos conocimientos y técnicas cada vez más refinadas, la creación de vectores más eficaces y seguros para el tratamiento de una gama cada vez mayor y más sorprendente de enfermedades. Uno de los fundadores de la terapia génica, el doctor Theodore Friedmann, de la Universidad de California en San Diego, recientemente ilustró un paralelo muy interesante entre desarrollos terapéuticos muy exitosos en la actualidad y la terapia génica, como el trasplante de médula ósea para alteraciones hematológicas como la leucemia, la anemia aplástica y las inmunodeficiencias desarrollado en 1958 por el premio Nobel E. Donnall Thomas.
Al reporte inicial siguió un abrupto crecimiento de estudios clínicos que perduró hasta los años 70 y en los que sólo se logró un incremento de la supervivencia por estas enfermedades cercano al uno por ciento. En la actualidad, esta técnica se ha refinado y mejorado con nuevos conocimientos, al punto de ser un recurso terapéutico estandarizado en la hematología. Otro ejemplo interesante son los 30 años que ha requerido la terapia con anticuerpos para consolidarse como la terapia efectiva y estándar de hoy.
Los sujetos, familias y grupos sociales que logran aplazar las satisfacciones que prometen los grandes ideales, hasta que se realiza el esfuerzo o el sacrificio debido, tienen como compensación un premio más perfecto, sólido y perdurable. Este puede ser el caso de la terapia génica: después de dos décadas de ensayos, de mucho trabajo multidisciplinario y colaborativo mundial, del mejor entendimiento de los tres elementos constitutivos de la terapia (genes, vectores y células) y de un refinamiento de las técnicas, comienzan a vislumbrarse resultados sólidos que impactarán la vida de nuestros pacientes. El sueño de la terapia génica, como el de la predicción o el del trasplante de médula ósea, continúa muy vigente y atrae a muchos investigadores, estudiantes y pacientes en todos los laboratorios del mundo. Los “genoterapeutas” estamos superando las críticas iniciales sobre el desarrollo de nuestro campo.
