Sergio O. Serna Saldívar
Profesor / Departamento de Biotecnología e Ingeniería de Alimentos /
ITESM Campus Monterrey sserna@itesm.mx
El hombre, a través de los miles de años de su historia, ha utilizado las plantas para la cura de enfermedades.
Hay registros históricos del uso de plantas medicinales por los sumerios, que datan de cinco mil años. El conocimiento de las propiedades curativas de las plantas medicinales paso de generación en generación hasta la época moderna.
De acuerdo con Kintzios (2006), existe todavía mucho potencial para descubrir compuestos bioactivos 0 con potencial farmacéutico, ya que ha sido prácticamente imposible analizar las más de 250 mil diferentes especies de plantas que existen en los diferentes ecosistemas del planeta.
Antiguamente, las plantas simplemente se molían o se calentaban en agua para producir té. En la actualidad, el uso de las plantas ha evolucionado, con el principal fin de aislar sus compuestos bioactivos.
PIONEROS EN INVESTIGACIÓN
El descubrimiento de fármacos derivados y aislados de plantas empezó a finales del siglo XIX. Los pioneros en investigación aislaron compuestos utilizados todavía hoy en día, como la morfina del opio, cocaína, codeína, digitoxina, quinina y el compuesto activo de la aspirina (acido acetil salicílico).
En el bienio 2001-02, aproximadamente una cuarta parte de los fármacos más vendidos en el mundo se derivaron de fuentes naturales (Balunas y Kinghorn 2005). Uno de estos nuevos medicamentos es el Artheeter aprobado para el tratamiento de la malaria endémica en muchas regiones del mundo. El compuesto activo es un sesquiterpeno aislado de la planta tradicional China Artemisia annua. Está bien documentado que la malaria es la enfermedad que ha causado el mayor número de defunciones en la historia de la humanidad.
Otro importante compuesto activo descubierto por científicos rusos es la Galantamina, derivada de Galanthus woronowii, aprobada para tratar la enfermedad neurodegenerativa de Alzheimer. Existen muchos otros numerosos ejemplos de fármacos naturales aprobados para usarse como anestésicos, antiparasiticos, antibacteriales e inclusive antivirales para el tratamiento del SIDA y la hepatitis.
ENFERMEDADES CRÓNICO DEGENERATIVAS Y CÁNCER
La industria farmacéutica ha enfocado sus baterias al desarrollo de fármacos para el tratamiento de las enfermedades crónico degenerativas (diabetes, alto colesterol, hipertensión, enfermedades cardiovasculares), cáncer y antivirales que causan la mayor parte de las muertes hoy en día.
Una de las grandes preocupaciones de la comunidad médica es el cáncer, debido a que anualmente se presentan diez millones de nuevos casos con aproximadamente seis millones de defunciones. Las plantas medicinales ya están siendo explotadas para extraer compuestos con potencial para prevenir y tratar la gran gama de diferentes canceres.
Se ha estimado que, de los fármacos usados para el tratamiento del cáncer, 40 por ciento provienen de fuentes naturales, y ocho por ciento más de compuestos mimetizados o sintetizados a partir de la fuente natural. Los compuestos anti cancerígenos derivados de plantas (alcaloides, taxanes, camptothecinas) han dado origen a medicamentos ya usados por más de 40 años. En este grupo destacan el Paclitaxel y derivados liberados en la década de los 90. Los taxanes y camptothecinas representan una tercera parte de los medicamentos para tratar al cáncer en el mundo entero, con ventas anuales superiores a los dos mil 750 millones de dólares (Balunas y Kinghorn 2005, Kintzios 2006).
El proceso de investigación para descubrir un nuevo fármaco, aunque parece simple y sencillo, es muy complicado y requiere de tiempo, especialmente para que se apruebe su uso en pacientes. Sin embargo, las noveles herramientas de trabajo, especialmente de análisis instrumental de compuestos químicos y de tamizaje para observar el potencial de estos compuestos in vitro, permiten identificar un mayor número de compuestos con potencial para pasar las pruebas más rigurosas y tardadas de análisis in vivo con animales de laboratorio y estudios clínicos con humanos.
EXIGENCIAS DE LA INVESTIGACIÓN
Los importantes avances en química analítica instrumental, cultivo de células y biología molecular, permiten a los investigadores de hoy en día trabajar mucho más eficientemente, en comparación con los pioneros de la industria farmacéutica. El tiempo que generalmente demora la investigación para lanzar al mercado un fármaco es de un mínimo de diez años. El descubrimiento de fármacos naturales demanda una fuerte inversión, una sofisticada infraestructura de trabajo y un grupo multidisciplinario de investigadores altamente calificados en las ciencias de la etnobiología, química, nutrición, biotecnología, toxicología, ingeniería y medicina.
Es fundamental patentar o proteger los descubrimientos o ideas, debido al fuerte grado de competitividad en la industria farmacéutica. Muestra de esto es que en los últimos cinco años se han aprobado anualmente entre siete mil y ocho mil patentes en biotecnología, principalmente farmacéutica.
Pocos son los centros de investigación y universidades que incursionan seriamente en esta difícil área de investigación.
De cientos o miles de compuestos con potencial, solamente uno o unos cuantos llegan a un mercado cada día mas competido, y todavía menos llegan a ser los famosos blockbusters o medicamentos que tienen ventas anuales que sobrepasan los mil millones de dólares.
RIQUEZA HERBOLARIA MEXICANA
Los pasos secuenciales para el descubrimiento de fármacos naturales empiezan con la selección del material o planta. Los investigadores mexicanos tenemos la suerte de contar con diversas regiones ricas en plantas nativas que aun no han sido estudiadas, y con uno de los países que tienen mayor biodiversidad y tradición herbolaria. Esta bien documentado que nuestro país figura entre los tres con mayor diversidad de plantas con potencial farmacéutico.
En este ámbito, juegan un papel crítico el conocer la historia herbolaria, la intuición del investigador y las experiencias previas, ya que plantas que pertenecen a la misma familia comparten compuestos químicos con estructuras y propiedades semejantes. Las raíces, tallos, hojas, flor o inflorescencia y frutos pueden contener los compuestos de interés.
Estos materiales son, por 10 general, cuidadosamente secados o liofilizados antes de ser tratados con solventes orgánicos que extraen selectivamente a familias de compuestos con potencial farmacológico. Típicamente se utiliza metanol, etanol, cloroformo, agua, acetato de etilo, acetona, butanol y otros, solos o combinados, que tienen diferentes grados de polaridad. A los extractos se les analiza cualitativamente y cuantitativamente en cuanto a la presencia de familias de compuestos.
LAS PRUEBAS, FUNDAMENTALES
Posteriormente se corren ensayos de tamizaje in vitro para cuantificar la efectividad contra la enfermedad infecciosa o crónica-degenerativa en la que se quiera emplear. Estas pruebas son claves, ya que de una simple corrida, que demora no más de una semana, se pueden probar muchos extractos o fracciones, comparando con controles positivos y negativos.
Aquellos extractos, fracciones o fármacos que muestren potencial, deben se probados en diferentes concentraciones, para así obtener curvas de dosis-respuesta. Es importante mencionar que para las pruebas in vitro se utilizan parásitos o microorganismos patógenos causales de las enfermedades de estudio, células cancerígenas de humanos u otros modelos celulares de mamíferos indicadores de las enfermedades objeto de estudio.
Lo idóneo es que el extracto tenga igual o mayor capacidad de inhibir los microorganismos o modelos celulares comparados con el fármaco líder del mercado. Ya una vez que se identifica un extracto crudo con potencial, el mismo es fraccionado, con el objeto de ir separando gradualmente compuestos afines o inclusive compuestos específicos. El fraccionamiento y aislamiento de compuestos foto químicos todavía se realiza mediante uso de columnas de afinidad, donde se aplican secuencialmente solventes orgánicos con diferente polaridad.
Hoy en día, es ampliamente practicada la denominada cromatografía preparativa, en la que, bajo los principios descritos anteriormente, y de manera automatizada, se pueden ir aislando compuestos químicos específicos que eluyeron a diferentes tiempos.
La versión mas novedosa de cromatografía preparativa consiste en un cromatografo de partición centrifuga o CPC, que, en una sola prueba, puede separar de un extracto crudo cientos de subfracciones. Estas herramientas permiten aislar e identificar aquellos compuestos específicos o fármacos en potencia con mayor bioactividad.
EQUIPO SOFISTICADO
La separación y aislamiento de los compuestos químicos no implica necesariamente su inmediata identificación. Para hacer la identificación puntual se utilizan equipos altamente sofisticados, entre los cuales destacan los espectrómetros de masas, equipados con detectores de trampa de iones o tiempo de vuelo. La combinación de ambas técnicas analíticas permite determinar la masa del compuesto de interés, así como de sus fragmentos químicos.
La huella digital de ese compuesto o espectro de masa es comparada con miles de compuestos químicos contenidos en una biblioteca electrónica. Existe la posibilidad de que el fármaco en potencia no se encuentre en la biblioteca electrónica, ya que puede ser un compuesto que no ha sido previamente identificado o que sea un isómero (compuesto con el mismo peso molecular, pero con diferente estructura química).
La elucidación de la estructura química de nuevos compuestos generalmente se realiza mediante Resonancia Magnética Nuclear. La parte más crítica en el descubrimiento de fármacos naturales son los ensayos con animales de laboratorio, ya que al pasar exitosamente las pruebas in vivo existe mucha probabilidad de tener el mismo éxito con humanos.
En los estudios in vivo generalmente se utilizan ratas, ratones o hámsters que padecen la enfermedad infecciosa, crónica degenerativa o cáncer de interés.
También se tiene la opción de utilizar ratas modificadas genéticamente, que expresan en su gran mayoría la enfermedad motivo de estudio.
EFECTOS SECUNDARIOS
Paralelamente, los investigadores estudian efectos secundarios de la administración
de las medicinas experimentales, y una vez que se sacrifica a los animales, se realiza una inspección postmortem de órganos y tejidos. Cuando un compuesto muestra potencial in vivo, los siguientes pasos son el realizar estudios preclínicos toxicológicos, así como de farmacocinética y farmacodinamia.
Los estudios toxicológicos incluyen pruebas de DL50, toxicología reproductiva, cancerígena y teratogenica. Los estudios de toxicología aguda de DL50, cuantifican la dosis del fármaco necesaria para matar al 50 por ciento de la población en estudio. En los estudios de toxicología reproductiva se observan los efectos en fertilidad, numero de individuos por camada, peso de la camada, porcentaje de sobrevivencia y malformaciones en los recién nacidos.
Los estudios de farmacocinética y farmacodinamica permiten determinar la tasa de absorción del fármaco, su distribución en diferentes órganos del cuerpo, la transformación química o metabólica, su vida media y sus principales modos de excreción. Esto es sumamente importante para planear las vías de administración, dosis y la frecuencia de aplicación del medicamento.
PRUEBAS TOXICOLÓGICAS
Las pruebas toxicológicas son clave, ya que si el fármaco experimental produce algún efecto nocivo, es suficiente para que sea descartado y se descontinué la investigación que ya ha tornado varios aftos. Paralelamente a los estudios in vivo, se investigan los mecanismos celulares o microbiológicos que hacen que el farmaco natural en potencia tenga los efectos terapéuticos.
Estos estudios son clave para poder entender y eventualmente modificar la bioactividad del fármaco en potencia, mediante modificación química o técnicas modernas de química combinatoria. Es importante mencionar que una vez que se demuestra la efectividad de un fármaco experimental en animales de laboratorio, y que la experimentación o el nuevo fármaco estén protegidos por patentes, las compañías farmacéuticas muestran un especial interés por adquirir los derechos de las mismas.
Esto es con el objetivo de continuar la investigación de modo acelerado y realizar las pruebas clínicas con humanos.
Para poder realizar experimentación con humanos, se debe realizar una propuesta o protocolo de trabajo, donde se detallan los objetivos y la metodología del estudio para que sea aprobado por un comité especializado que incluye expertos en estudios clínicos y en ética.
ESTUDIOS CLÍNICOS
Los protocolos clínicos aprobados, generalmente se prueban primero con pacientes que, conscientemente, acceden a o aprueban la administración del fármaco experimental.
Los datos clínicos generados son sumamente valiosos y críticos para ver efectos terapéuticos, constantes de bioquímica sanguínea y efectos secundarios.
Los estudios clínicos son indudablemente los más tardados y costosos. Por lo general, estos estudios, que llegan a costar millones de dólares, se realizan con recursos de las compañías farmacéuticas.
IMPULSA EL TEC LA INVESTIGACIÓN
El Tecnológico de Monterrey, a través de sus nuevas infraestructuras en el Centro de Biotecnología y Escuela de Medicina, e investigadores en las áreas de química, biotecnología, ingeniería de bioprocesos y medicina, está impulsando fuertemente la investigación básica y aplicada, para descubrir y eventualmente desarrollar fármacos, principalmente derivados de plantas nativas mexicanas.
Se espera que algunos de los fitoquimicos que hasta hoy en día han mostrado excelente potencial in vitro e in vivo lleguen en el futuro corto al mercado y beneficien al creciente número de pacientes con cáncer, diabetes, alto colesterol y con problemas cardiovasculares.
