Doctora Noemí Waksman de Torres
INTRODUCCIÓN
El uso de medicinas derivadas de plantas es muy diverso e incluye, por ejemplo, compuestos puros; plantas medicinales usadas tradicionalmente (té, tintura, etcétera); partes de las plantas, cortadas o pulverizadas; extractos no estandarizados, con poca información de calidad, y, por lo tanto, sin información de eficacia clínica y efectos farmacológicos y extractos estandarizados, con perfiles farmacológicos y clínicos establecidos.
Los fitofármacos son productos medicinales, cuyos componentes farmacológicamente activos contienen sólo preparaciones obtenidas de hierbas medicinales. El término Fitoterapia se refiere al uso de las plantas medicinales en prevención y tratamiento de enfermedades; abarca desde el uso tradicional o popular, hasta el uso de extractos estandarizados (Schultz, 2004).
En la antigüedad, cuando aún no era posible encontrar una explicación científica, el hombre no se preguntaba el por qué ni el cómo actuaban las plantas; lo importante era que realmente esta acción existía y era beneficiosa. Este conocimiento popular ha sido transmitido de varias maneras, una de las cuales es la transmisión oral; es decir, la información que va pasando de persona en persona, de padres a hijos. Si bien esta fuente de información tiene sus aspectos positivos, tiene también su aspecto negativo, en cuanto a que esta información, al pasar de persona en persona, está sujeta a variaciones y deformaciones.
PÉRDIDA DE VALOR TERAPÉUTICO
Muchas de éstas tienen que ver con el fenómeno de las ciudades, donde la gente pierde contacto con la naturaleza, y ya no reconoce las plantas que había aprendido a identificar cuando estaban en el propio suelo. Contribuye a sumar confusión el nombre vulgar de los plantas, ya que una misma tiene diferentes nombres según el lugar, y muchas veces plantas diferentes tienen el mismo nombre vulgar. Todo esto hace que frecuentemente se pierda el valor terapéutico de la planta, ya sea por defectos en la elección, como también por fallas en la preparación y dosificación.
Este tipo de problemas, sumado al gran desarrollo tecnológico, hizo que la fitoterapia fuera dejada de lado por la comunidad, especialmente en los países industrializados. Pero, en los últimos 25 años, se ha desarrollado un nuevo estilo de fitoterapia aplicada.
La Fitoterapia científica o racional toma de la fitoterapia tradicional el uso empírico de las plantas, como guía para realizar sobre esas especies profundos estudios que lleven a determinar cuál es el, o cuáles son los principios activos de la misma; el objetivo es hacer un uso adecuado de los preparados a base de plantas con finalidad terapéutica. Para ello, es preciso disponer de medicamentos de drogas vegetales o extractos que cumplan los criterios de calidad, seguridad y eficacia que se exige para cualquier medicamento.
Dado el amplio uso que tienen este tipo de medicamentos en todo el mundo, no es aconsejable confiar solamente en la tradición y creencias milenarias; estudios explicatorios y pragmáticos son útiles y deben ser considerados complementarios en la adquisición de datos confiables, tanto para los prestadores de salud como para los pacientes.
En forma creciente, los ensayos clínicos aleatorios, considerados el estándar de oro de las medicinas de patente, están siendo usados para evaluar los productos de origen herbolario, por lo que es importante que dichos ensayos se lleven a cabo con el mismo rigor que los que se usan para los medicamentos tradicionales. El reporte adecuado del contenido e identidad del producto natural que se está evaluando es crítico, por lo que la identificación del material con el que se trabaja debe ser parte de cualquier instrumento de estos ensayos.
DOCUMENTACIÓN INADECUADA
Uno de los problemas para este tipo de ensayo clínico es la falta de información definida y completa acerca de la composición de los extractos. Una revisión de los artículos publicados acerca de ensayos clínicos con productos herbales, demostró que en sólo 12 (15 por ciento) de 81 ensayos, se menciona alguna prueba de cuantificación de contenido y solamente tres (cuatro por ciento) ofrecen datos para comparar la cantidad encontrada frente a la esperada, y, al menos para un constituyente, la variación estaba entre 80 y 113 por ciento; esto refleja que la documentación de cómo se caracterizó el material herbal fue inadecuada (Wolsko, P, 2005).
Dependiendo del tipo de producto herbal y el propósito para el cual es vendido, se pueden aplicar distintas regulaciones, pero uno de los elementos centrales es siempre la necesidad de definir apropiadamente la identidad del material inicial, así como ciertas consistencias respecto a sus especificaciones. La gran mayoría de las plantas utilizadas en los países europeos se describen en las farmacopeas en forma de monografías; sin embargo, no sucede lo mismo con las plantas consumidas en Latinoamérica.
Así, una planta o sus derivados que sea vendida en la Unión Europea como producto medicinal, requiere pruebas de calidad, seguridad y eficacia para su aprobación; si se vende como suplemento alimenticio, las pruebas de eficacia no son necesarias. En México, la venta de productos herbales se realiza libremente, sin exigir que el producto se someta a algún tipo de análisis que, como mínimo, aseguren la autenticidad de la planta.
La Secretaría de Salud en México contempla una serie de artículos incluidos en la Ley General de Salud, que regulan la venta, uso y comercialización de productos herbales; sin embargo, cuando se considera a estos productos como suplementos alimenticios y no como productos con fines terapéuticos, no se les exige control de calidad.
El desarrollo de métodos analíticos para evaluar la calidad de estos extractos (y de los productos en el mercado) es complicado. Algunos problemas de las medicinas herbales que no tienen los compuestos de síntesis para el desarrollo de métodos analíticos, son los siguientes: son mezclas complejas; en muchos casos, se desconocen los componentes activos; por lo general, no están disponibles métodos analíticos o materiales de referencia; el material herbal es químicamente variable y los distintos métodos de cosecha, secado, almacenamiento, transportación y procesado afectan su composición.
CONTROL DE CALIDAD
El control de calidad es un proceso múltiple que debe cubrir todas las etapas, desde el cultivo del material vegetal, hasta el control de producto terminal, y la evaluación de su estabilidad y calidad a lo largo del tiempo. En general, el control de calidad se basa en tres importantes definiciones farmacopeicas: Identidad: ¿es la planta la que debe ser? Pureza: ¿hay contaminantes que no deberían estar? Contenido: ¿es el contenido de constituyentes activos dentro de ciertos límites definidos?
Para responder a estas interrogantes, cada medicina herbal debería ser estandarizada, siguiendo, al menos, los lineamientos de la Organización Mundial de la Salud.
La identidad se puede verificar por observaciones macro y microscópicas. Fuentes confiables son los ejemplares de herbario. Sin embargo, en los últimos años se ha considerado importante también agregar el perfil cromatográfico y/o espectroscópico del material.
La pureza está íntimamente ligada con la seguridad de las drogas, y se refiere a la presencia de contaminantes como material extraño o metales pesados, contaminación microbiana, aflatoxinas, radioactividad y residuos de pesticidas que deben estar ausentes o por debajo de ciertos umbrales previamente establecidos.
El contenido es el parámetro que representa mayor dificultad para su cumplimiento, debido, en principio, a la falta de información acerca de la composición de los remedios herbales, ya que su composición química varía, dependiendo de diversos factores, como especie, quimiotipo, parte usada, condiciones de almacenamiento, tiempo de cosecha, zona geográfica, lo cual puede dar lugar a variabilidad en cuanto a su acción farmacológica (Firenzuoli, 2007). Además, en la mayor parte de las hierbas no se conoce el componente activo.
La estandarización se puede definir como el establecimiento de calidad farmacéutica reproducible por medio de la comparación de un producto con una referencia establecida y definiendo la cantidad mínima de uno o varios componentes o grupos de componentes que deben estar presentes. Dado que la naturaleza no provee los productos con composición consistente y estandarizada, la estandarización de un producto herbal es un proceso complicado, que comienza desde el proceso de cultivo, pasando por el de extracción, almacenaje, transportación, etcétera. La estandarización involucra ajustar la preparación vegetal a un contenido definido de uno o varios constituyentes con actividad terapéutica conocida, mezclando diversos lotes o agregando material inerte.
EXTRACTOS ESTANDARIZADOS
La Unión Europea reconoce tres tipos de extractos estandarizados (Heinrich, 2004). Los extractos tipo A, que son los verdaderos extractos estandarizados, los cuales se identifican a través de sus biomarcadores, o sea los componentes del material que dan cuenta de la actividad farmacológica de la planta. Estos extractos a veces se conocen como normalizados. Un ejemplo serían los extractos de Atropa belladonna, estandarizados a un contenido de entre 0.95 a 1.05 por cieNto de alcaloides calculados como hioscismina.
Los extractos tipo B o extractos cuantificados, caracterizados a través de algunos (no todos) de sus biomarcadores, que contribuyen a la actividad farmacológica comprobada. Ejemplo serían las hojas de Gingko biloba estandarizados respecto del contenido de flavonoides y terpenlactonas, aunque éstos no son los únicos responsables de la actividad biológica de los extractos.
Los extractos tipo C se usan en los casos en que no se conocen las sustancias biológicamente activas de las plantas medicinales; cuando así sucede, se usan los llamados marcadores, que son, por definición, constituyentes químicamente definidos de interés con propósito de control, independientemente de si tienen o no alguna acción terapéutica; cuando ésta es la situación, el productor asegura la presencia de cierto porcentaje de compuestos marcadores que no indican actividad terapéutica.
Un ejemplo de esto sería el caso de la Passiflora incarnata. Aunque hay muchas evidencias de su actividad como ansiolítico y otros trastornos nerviosos, y se han aislado varios alcaloides y flavonoides, ninguno de ellos pudo ser correlacionado hasta ahora con la actividad farmacológica. Para su estandarización se usan los flavonoides que sólo pueden asegurar extractos de calidad reproducibles. En México se usa el término extracto estandarizado en cualquiera de los casos anteriores, lo cual genera confusiones.
MEZCLAS COMPLEJAS
Como se mencionó anteriormente, la característica fundamental de los fitofármacos es la complejidad de sus mezclas. Hay componentes activos y sustancias acompañantes, pero éstas también puede ser que contribuyan a través de la interacción con los agentes activos, al efecto farmacológico final. El perfil activo del extracto resulta de la cantidad de efectos parciales de estas sustancias, y no se debe reducir exclusivamente a sus componentes activos. Por esta razón es necesario determinar la mayoría de los constituyentes fitoquímicos de los productos herbales, con el propósito de asegurar la confiabilidad y precisión de las investigaciones farmacológicas y clínicas, para conocer su bioactividad y los posibles efectos colaterales de los compuestos activos, así como mejorar el control de calidad de sus productos.
Este concepto está muy relacionado con el estudio de la metabolómica de plantas, por medio de la cual se pretende obtener huellas dactilares de las especies para propósitos bioquímicos o taxonómicos. El metaboloma es la expresión final de los genes, y define el fenotipo bioquímico de una célula o tejido. La medición cualitativa y cuantitativa de los metabolitos celulares provee una visión del status bioquímico de un organismo dado.
La diversidad química y complejidad del metaboloma hace actualmente casi imposible analizar todos los metabolitos simultáneamente. Para esto se usan extracciones selectivas y análisis en paralelo, mediante técnicas combinadas para obtener una visualización lo más aproximada del metaboloma. Se acepta generalmente que una sola estrategia analítica no será útil para visualizar el metaboloma, y por lo tanto es necesario usar combinaciones de las mismas. Se han usado métodos basados en Infrarrojo (IR), Resonancia Magnética Nuclear (RMN), Cromatografía en Capa Fina (CCF), Cromatografía de líquidos (HPLC), Cromatografía de Gases (CG), entre los más usuales.
Seleccionar la técnica más adecuada es un compromiso entre rapidez, selectividad y sensibilidad. Por ejemplo RMN es selectiva y rápida, pero poco sensible, mientras que GC y HPLC ofrecen buenas sensibilidades y selectividades, pero son más lentos.
CALIDAD DE LOS PRODUCTOS HERBOLARIOS QUE CONSUMIMOS
El uso de plantas medicinales se presenta en nuestro país no solamente en el medio indígena y rural, sino en las zonas urbanas y suburbanas, como resultado de la considerable diversidad biológica y de la necesidad de recursos accesibles frente a muy diversos padecimientos. Debido a esto, diversos grupos de trabajo, entre ellos la Secretaría de Salud, han visto la necesidad de fomentar la regulación sanitaria y la investigación de la medicina herbolaria en México.
En este sentido, surgió en 2001 la Farmacopea Herbolaria de los Estados Unidos Mexicanos (FEUM), que tiene como objetivo “establecer los métodos de análisis y especificaciones técnicas que deberán cumplir las plantas y los derivados de ellas que se utilicen en la elaboración de medicamentos y remedios herbolarios, con el propósito de contribuir al mejoramiento de la calidad de este tipo de productos y su uso adecuado”.
La venta de productos herbales en nuestro país se realiza libremente, sin exigir que el producto se someta a algún tipo de análisis que, como mínimo, aseguren la autenticidad de la planta. Por otro lado, en FEUM se encuentran un gran número de monografías de plantas europeas, pero son escasas las monografías de plantas autóctonas. Debido a esta problemática, surgió el interés en nuestro grupo de trabajo de investigar cuáles son los productos herbolarios que se consumen más en nuestra región, y por desarrollar procedimientos analíticos para evaluar su calidad.
PRODUCTOS DE MAYOR CONSUMO
El primer objetivo de este proyecto fue determinar cuáles eran los productos de mayor consumo en Nuevo León, lo cual se realizó mediante la aplicación de encuestas a la población y visitas a establecimientos que comercializan productos herbales, registrados ante la Secretaría de Salud en el Estado (Salazar, R., 2004). Observamos, además, que aun en los establecimientos comerciales autorizados para vender preparados de herbolaria, se percibe una gran diferencia entre los productos, algunos perfectamente etiquetados, donde se informa sobre contenido, valor nutricional, control de calidad, usos y contraindicaciones; otros, con referencia sólo al vegetal de origen, pero sin nada que indique el contenido en principios activos, y otros que vienen en bolsas, de los que sólo se menciona que son extractos o partes de una planta, sin especificar nada adicional.
Para este estudio se eligió como método analítico la CCF, la cual es recomendada ampliamente para el análisis cualitativo, semicuantitativo o incluso cuantitativo de productos herbales, como una alternativa económica. Mediante esta técnica, se puede evaluar la calidad de los productos, visualizando el patrón completo de compuestos presentes (huella dactilar) comparándolo contra la huella dactilar de un extracto estandarizado de la planta en cuestión, o bien determinando el contenido de algunos componentes activos o marcadores de la planta.
POSIBILIDAD DE CONFUSIONES
Se eligieron para este trabajo 20 plantas que se encuentran como único componente entre los productos herbolarios que más se consumen en nuestra región. En la tabla 2 aparece el nombre científico, el nombre vulgar, y si se usaron marcadores o extractos estandarizados para su análisis. Un problema que se presentó es que en algunos casos sólo el nombre vulgar de la planta aparecía en el producto, lo cual puede conducir a confusiones.
Por ejemplo, en la FEUM aparece árnica, referida a Árnica montana, mientras que la planta que en México se conoce como árnica es Heteroteca inuloides; la tila europea se obtiene de las flores de Tila occidentalis, mientras que la tila mexicanase refiere a las flores de Ternstroemia pringlei. En el caso de los productos comerciales, la mayoría no tiene el nombre científico, por lo que no hay una identificación real del producto.
Para cada uno de los casos se optimizaron los métodos cromatográficos, y posteriormente se validaron, evaluando: límite de detección, selectividad, precisión y robustez. La precisión se evaluó en base a la distancia recorrida (RF) y se calculó el coeficiente de variación. De acuerdo con las directrices internacionales, los métodos cualitativos de cromatografía planar sólo deben ser validados con respecto a la selectividad; sin embargo, los datos relativos a la reproducibilidad y robustez son también necesarios (Saldanha, G.L., 2004, Koll, K., 2003).
Se analizaron 107 productos comerciales que contenían alguna de las plantas mencionadas en la Tabla 2.Los productos se adquirieron en establecimientos variados, como yerberías, mercados, supermercados, farmacias, etcétera. Sólo el 31 por ciento cumplió con los criterios de calidad cromatográfica. En los productos en donde no se cumplieron los criterios de calidad, se observaron algunas de las siguientes situaciones:
a) El patrón cromatográfico en los productos comerciales, no correspondía con el del extracto estandarizado de la planta en cuestión; por ejemplo, el caso de los productos de Castaño de Indias. El Castaño de Indias debe tener una cantidad de alrededor del tres por ciento de una saponina, llamada aescina. En la figura se ve (carriles 1-3) como una mancha que se revela de color azul. Los productos de los carriles 5, 7 y 8 tienen semejanza con el perfil cromatográfico del extracto estandarizado, y además la cantidad de aescina es la que señala la literatura. El extracto del carril 6 parece corresponder en su perfil al de castaño de Indias, pero está en una concentración muy baja, por lo que es posible que sea la planta correcta con el agregado de otros compuestos. Los perfiles cromatográficos de los extractos de los carriles 4 y 9 son diferentes a los del extracto estandarizado y no se detecta la aescina. Estos dos últimos productos, es posible que contengan extractos de otro material vegetal distinto al del que aparece en la etiqueta.
b) No se observó el compuesto marcador específico de la planta en el producto comercial; esto sucedió, por ejemplo, en todos los productos analizados de boldo, en los cuales, no se observaba el marcador boldina.
c) Se detectó la presencia de adulterantes. Tal fue el caso de agregados de flavonoides exógenos en los extractos de tila.
d) Los extractos estandarizados no corresponden al patrón cromatográfico de la planta nativa. Esto se vio en el caso de Turnera diffusa, así como de Passiflora incarnata.
El perfil cromatográfico del extracto de una planta nativa autenticada (carril 1) es distinto del que presenta el extracto estandarizado (carril 2). Algunos productos (tercer y cuarto carril) corresponden al perfil de la planta nativa, por lo que se trata de Passiflora incarnata. Los extractos de los carriles 5 al 7 presentan patrones diferentes, por lo que es posible que se trate de productos hechos con otra especie del género.
Cabe aclarar que hay reportes en la literatura de la falta de coincidencia en los resultados de la actividad biológica de diversos productos comerciales de P. incarnata. Hay que tener en cuenta que la especie incarnata se puede confundir fácilmente con otras, como la edulis, siendo que la primera es la aceptada para uso clínico. Esta confusión podría ser intencional, al sustituir una especie por otra, o no intencional, por dificultades en la clasificación.
EL ENGAÑO, FRECUENTE
Los casos anteriores sugieren que el producto comercial no contiene la planta que dice contener en su etiqueta, o bien, en el caso de productos en donde sólo se contó con la información proporcionada por el vendedor, se demuestra que es frecuente el engaño o la falta de conocimiento del vendedor para reconocer la especie correcta. Además, no se descarta la posibilidad de que los productos analizados fueran muy viejos o su almacenamiento inadecuado, lo cual puede provocar la degradación del producto.
En otros casos se llegó a detectar la presencia de plantas de especie diferente a la terapéutica, observándose cierta similitud en el patrón cromatográfico; y, para hacerla similar a la especie correcta, fue evidente la presencia de compuestos agregados externamente. Como resultado de este estudio, se concluyó que los productos de origen herbolario que se expenden en nuestro medio no tienen la calidad requerida en cuanto a su contenido, se observa que hay una alta proporción de productos etiquetados que no cumplen con lo que se expresa en el envase y, además, algunos extractos estandarizados no corresponden con el perfil cromatográfico de la planta en cuestión.
Este problema es común en otros ámbitos, sobre todo en aquellos sectores en los cuales el mercado de los productos de origen herbolario ha crecido rápidamente, sin una legislación adecuada para los mismos. Un rastreo realizado en USA para analizar los productos en base a la hierba de San Juan (St John’s Wort, Hypericum perforatum), arrojó que un 30 por ciento de los productos tenían menos de la mitad de la cantidad de hipericina (biomarcador de la planta) reportada en la etiqueta; resultados similares se reportan para el contenido de ginsenósidos en muestras de ginseng (Betz, J., 2007).
ADULTERACIÓN MEDIANTE OTRAS PLANTAS
Se reporta el análisis de extractos herbales adquiridos en USA, que dicen contener Hoodia gordonii, una planta africana que se usa como supresor del apetito; esta planta tiene como biomarcador un glicósido esferoidal, y en el 60 por ciento de los productos analizados no se encontró el biomarcador, por lo que se sospecha que están adulterados con extractos de otras plantas (Avula, B., 2006).
También comprobamos que la CCF es un excelente método de rastreo de la calidad de un producto herbal; su valor predictivo puede ser semejante al del HPLC, si se usan condiciones perfectamente controladas en su desarrollo, como demostramos en un estudio con productos de áloe (Ramírez-Durón, 2008).
Estos resultados sugieren la necesidad, por un lado, de intensificar la investigación con plantas autóctonas, para aislar sus componentes bioactivos, y con ellos desarrollar métodos de control de calidad del contenido de los productos comerciales y, por otro lado, de revisar la legislación de los productos herbolarios que se están comercializando actualmente, así como garantizar su cumplimiento.
La metodología desarrollada en el presente trabajo se puede utilizar para un rastreo preliminar de los productos comerciales en los laboratorios de salud, ya que permite, sin lugar a dudas, discriminar aquellos productos que no tienen ninguna relación con el material vegetal que dicen representar. Sin embargo es necesario desarrollar metodologías más sensibles y específicas para establecer las huellas dactilares de las plantas que podrían ser utilizadas en un control de calidad más robusto, así como para permitir el desarrollo de ensayos clínicos que ratifiquen la eficacia de los productos herbales.
