Doctora Herminia Guadalupe Martínez Rodríguez
Maestra en Ciencias Elsa Nancy Garza Treviño
Laboratorio de Terapia Celular Departamento de Bioquímica y Medicina Molecular Facultad de Medicina / UANL
Cada ser humano es único. Esto incluye no sólo la apariencia personal, sino también, y de manera más importante, sus respuestas al medio ambiente y la susceptibilidad a las enfermedades. La variabilidad genética da a las especies la capacidad de adaptarse al medio ambiente en el tiempo, y la evolución humana ha dado como resultado una gran variedad en los fenotipos de respuesta a diferentes condiciones.
Como todos sabemos, muchos individuos muestran poca tolerancia a la ingesta de alcohol, mientras otros tienen una gran tolerancia a él. Algunas personas responden de manera muy diferente a los analgésicos, y la misma dosis puede tener efectos muy diferentes entre individuos; y así como estos ejemplos, podríamos mencionar las marcadas diferencias en la susceptibilidad a sufrir algunas enfermedades, el cáncer entre ellas.
Una capacidad singular que el ser humano ha adquirido en el transcurso de la evolución es la de metabolizar compuestos extraños (fármacos o xenobióticos) para el organismo, con el propósito de facilitar su eliminación. Cuando los fármacos penetran en el organismo, la mayoría de ellos son transformados parcial o totalmente en sustancias derivadas.
Esa transformación se llama metabolismo o biotransformación, y las responsables de llevar a cabo esta función son las enzimas metabolizadoras de medicamentos, que se encuentran fundamentalmente en el hígado, aunque también se hallan en menor proporción en otros órganos, como riñones, pulmones, intestinos y glándulas suprarrenales. La biotransformación puede activar o inactivar los fármacos.
Es generalmente aceptado que la biotransformación de compuestos extraños al organismo (xenobióticos), incluidos los fármacos, se divide en las fases I y II. Las reacciones de fase I incluyen la transformación de un compuesto original en un compuesto más polar, al descubrir o formar novo grupos funcionales, como un grupo alcohol (-OH), amino (-NH2) o sulfhidrilo (-SH). Las principales enzimas en esta fase son los citocromos P450 (CYPs), que realizan principalmente hidroxilación y actúan como monooxigenasas, dioxigenasas o hidrolasas.
Las enzimas de fase II juegan un papel importante en la biotransformación de compuestos endógenos y xenobióticos, para formar compuestos más fácilmente excretables, así como en la inactivación metabólica de sustancias activas farmacológicamente. El propósito de las enzimas fase II es realizar reacciones de conjugación. Éstas incluyen glucuronidación, sulfatación, metilaciones, acetilaciones, y conjugación con aminoácidos. Las enzimas que caracterizan a esta fase son las N-acetiltransferasas, Glutatión-S-transferasa, UDP-glucuronosiltransferasas y Sulfotransferasas En general los conjugados son más hidrofílicos que los compuestos originales. (Ver Figura 1)
Las N-acetiltransferasas (NAT) son enzimas metabolizadoras de fármacos, que catalizan la conjugación de un grupo acetilo a partir de acetil CoA a la fracción amina, hidracina o hidroxilamina de un compuesto aromático. En el humano hay dos isoenzimas NAT1 y NAT2. NAT1 se encuentra prácticamente en todas las células, mientras que NAT2 se expresa a más altos niveles en el intestino y en el hígado.
Estas isoenzimas difieren en sus especificidades de sustrato; por ejemplo, la isoniacida y la sulfametazina son sustratos específicos de NAT2, mientras que el ácido para-aminobenzoico y para-aminosalicílico son sustratos específicos para NAT1.
En el caso de NAT2, en la que nos enfocaremos en este escrito, se ha reconocido una gran variación genética entre los individuos, lo que resulta en acetiladores rápidos, intermedios o lentos, según la velocidad a la que metabolizan los sustratos, que pueden ser medicamentos o metabolitos.
La variabilidad en la velocidad de acetilación de los fármacos, fue descrita hace poco más de 50 años, al estudiar el metabolismo de la isoniacida en pacientes que tenían tuberculosis. Se encontró en ellos que había variaciones interindividuales en la eliminación de la isoniacida y los estudios familiares demostraron que estas variaciones se debían a variaciones genéticas.
Años más tarde se encontró que un gran número de sulfonamidas como sulfalazina, sulfametazina, sulfapiridina, sulfameridina y sulfadoxina, además de muchos otros medicamentos como aminoglutethimida, amonafide, amrinona, dapsona, dipirona, endralaxina, hidralazina, prizidilol y procainamida y metabolitos del clonazepam y de la cafeína son también acetilados (Ver Tabla 1).
Las proporciones de fenotipos acetiladores varían notablemente en las poblaciones de diferentes orígenes étnicos y geográficos, de ahí la importancia de caracterizar una población para conocer la frecuencia de acetiladores rápidos, intermedos o lentos. Estas variaciones se asocian con reacciones de toxicidad o hipersensibilidad, mostradas por algunos pacientes tratados con los medicamentos que deben ser acetilados para su eliminación.
La variabilidad genética se asocia con cambios en la secuencia nucleótidica del gen que codifica para NAT2 y ya que las variaciones son frecuentes en la población se dice que son polimorfismos (un polimorfismo se define como variaciones en la secuencia de DNA que se presentan al menos en 1% de la población). Esta variabilidad y respuesta pueden a menudo estar ligadas a una capacidad individual variable para metabolizar compuestos tóxicos, o reparar el daño causado por toxinas encontradas en el medio ambiente. La farmacogenética se define como el estudio de variaciones genéticas que causan respuesta variable a los fármacos y esto incluye los polimorfismos genéticos de los transportadores, las enzimas metabolizadoras y los receptores de los fármacos.
NAT2 es un gen muy polimórfico, se han descrito más de 25 polimorfismos de un solo nucleótido para este gen. Además, cada individuo posee dos alelos, uno heredado del padre y otro de la madre que son los que constituyen un genotipo. Este es asignado de la siguiente manera: (i) Individuos con dos alelos sustituidos son clasificados como acetiladores lentos, (ii) Individuos homocigotos para NAT2*4 o (iii) heterocigotos (alelo NAT2*4 y alelo variante) son clasificados como acetiladores rápidos o intermedios respectivamente. Aunque en realidad podríamos hablar de todo un gradiente de variación en las velocidades de acetilación de los individuos.
Durante su metabolismo, una molécula determinada puede ser transformada simultáneamente en varios sitios o bien sufrir diversas transformaciones en reacciones sucesivas a través del hígado. Como resultado, es frecuente que un fármaco origine un número elevado de metabolitos; de los cuales, algunos pueden ser inactivos, otros activos desde un punto de vista terapéutico y otros incluso pueden ser tóxicos.
Entre los alelos más comunes se encuentra NAT2*5 (A, B and C), NAT2*6 (A, B) NAT2*7 (A and B), NAT2*12 (A and B) and NAT2*13). El NAT2*4 es un alelo sin substituciones (Ver Figura 2). Además este alelo es el más común en muchos grupos étnicos sin embargo, no es lo más común para Caucásicos y Africanos.
Algunos estudios han caracterizado los polimorfismos entre las poblaciones. Es interesante mencionar que la baja frecuencia de acetiladores lentos en poblaciones Orientales fue el resultado de la pérdida efectiva del alelo NAT2*5 en Japoneses. Siendo que este mismo alelo (NAT2*5) así como NAT2*6A y NAT2*7A son muy frecuentes en poblaciones caucásicas.
Debido a que previamente se reportó la correlación entre el fenotipo acetilador y el genotipo de NAT2 en diferentes poblaciones. Numerosos estudios buscan determinar cuál es el genotipo que representa un factor de riesgo importante para desarrollar enfermedad.
Así, el genotipo acetilador rápido o lento ha sido reportado como un factor de riesgo para diferentes tipos de cáncer, lupus eritematoso sistémico, diabetes, enfermedad de Alzheimer y Parkinson.
En este momento podríamos plantearnos la interrogante de que sería más conveniente, ser un acetilador rápido o uno lento, ya que como sabemos el ser un acetilador rápido, nos ofrece la ventaja de metabolizar muy rápidamente, lo cual puede ayudar a eliminar rápidamente los compuestos tóxicos, sin embargo, si se trata de medicamentos se necesitaría una dosis mayor para lograr un tratamiento exitoso. Además en el caso de que el individuo acetilador rápido padeciera de un cáncer o enfermedad crónica degenerativa lo pondría en desventaja frente a la respuesta al tratamiento, ya que al metabolizar más rápido a los agentes terapéuticos empleados en la quimioterapia, requeriría dosis más altas que otros pacientes que fueran acetiladores lentos. Pero, el ser un acetilador lento podría incrementar el riesgo de muerte por intoxicación al ser administrado un medicamento basado en los estudios realizados en la población general, ya que en él, al ser la eliminación del medicamento más lenta, pudieran acumularse dosis más altas en el organismo provocando una mayor toxicidad. Esto pone de relieve la importancia de contar con una medicina más personalizada, donde se tomen en cuenta las capacidades individuales para activar o inactivar fármacos y por lo tanto la respuesta que cada individuo tendrá en un tratamiento determinado, así como los posibles efectos secundarios no deseados que podría presentar.
Aun y con todo lo que se ha avanzado hasta ahora en el conocimiento de los genes que codifican para las enzimas involucradas en el metabolismo de compuestos xenobióticos y en el funcionamiento mismo de estas enzimas, podemos decir que aún falta mucho por conocer y que todavía puede tardar algún tiempo el aplicar una medicina personalizada, ya que habrá que desarrollar técnicas que sean confiables y reproducibles y además que estén al alcance de toda la población. Esto se logrará cuando se desarrollen estrategias rápidas y de bajo costo para identificar pacientes con riesgo de sufrir un fracaso terapéutico o reacciones adversas a medicamentos. Además de tratar de elucidar el papel que juegan otras variables, como por ejemplo el estado nutricional del paciente, la presencia de otras enfermedades, la participación de la respuesta inmunológica en la actividad que poseen estas enzimas metabolizadoras de medicamentos, así como las condiciones ambientales que puedan influir en el tratamiento.
REFERENCIAS
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felicidades a las autoras del artículo, el hecho de comprender la química de lso medicamentos, compuestos químicos y los efectos que realiza el organismo y la química del cuerpo, permite una mejor terapia para cada uno de los pacientes, asi como su reestablecimiento de la salud de manera personalizada. Muy completo y comprensible. gracias. Saludos