Doctor J. Alfredo Saldívar González
Fisiólogo, Psiquiatra, Neurofarmacólogo
Jefe del Laboratorio de Neuropsicofarmacología
Jefe del Departamento de Farmacología
Facultad de Medicina
Universidad Nacional Autónoma de México
La depresión es una entidad médica frecuente y de gran actualidad, por su gran impacto en la salud física y psíquica. Es conocida desde tiempos remotos. A ella hacen referencia médicos extraordinarios de la antigüedad, como el griego Hipócrates, o de la Edad Media, como el musulmán Avicena o el sefardita Maimónides (1).
Sin embargo, la enfermedad que ellos identificaban, tal vez, era diferente a la que conocemos en nuestros días. El procedimiento regular para el diagnóstico moderno de la depresión se lleva a cabo mediante criterios clínicos ya establecidos, que consisten en la aplicación de un instrumento desarrollado por la Asociación Psiquiátrica Americana (APA), conocido como Manual de Diagnóstico y Estadística de las Enfermedades Mentales (DSM IV), (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, por sus siglas en inglés).
La versión vigente es la cuarta (2). Este manual se actualiza cada 10 años. Dentro de poco tiempo, deberá aparecer la quinta versión. La primera edición del manual fue publicada en el año de 1952. Desde hace 59 años, los especialistas en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades mentales disponen de un instrumento de medición invaluable para identificar este padecimiento.
Antes de este referente clínico, cada psiquiatra era soberano en su propia república clínica, con su propia constitución y sus propias leyes, de manera que el diálogo y el consenso entre ellos eran materialmente imposibles. Alcanzar consensos y llegar a acuerdos respecto a temas clínicos y clínico-epidemiológicos en psiquiatría fue posible gracias a la introducción del DSM. Aunque algunos especialistas han objetado la capacidad de este instrumento para identificar algunas formas de depresión, es indudable que la introducción y uso del DSM constituye un hito de especial relevancia en la historia de la psiquiatría.
IPRONIAZIDA CONTRA LA DEPRESIÓN
Además de los avances relacionados con el diagnóstico de la depresión, algo muy importante ocurrió a finales de los años 50. En el año 1957, el psiquiatra norteamericano Nathan Klein observó que un grupo de pacientes con tuberculosis, que recibían tratamiento con un medicamento llamado iproniazida, presentaban una mejoría sensible en el estado de ánimo (3).
Este hombre dedujo que si esto ocurría en personas con tuberculosis, la sustancia podría ser útil para tratar a personas que presentaban los síntomas característicos de la depresión. De tal suerte, en la década de los 50 del siglo XX, dos eventos en apariencia aislados, transformaron radicalmente el horizonte de la práctica psiquiátrica. El primero de ellos es la publicación del DSM en 1952, y cinco años más tarde, en 1957, el surgimiento del primer tratamiento farmacológico eficaz para combatir la depresión (1, 2, 3).
Sin embargo, es importante subrayar que el primero de los tratamientos farmacológicos de la depresión se debió a un hallazgo fortuito, y no fue consecuencia del desarrollo teórico y conceptual, explicativo de los aspectos neurobiológicos relacionados con los mecanismos que desencadenan la depresión.
Existe un grupo de sustancias que produce el cerebro, llamadas monoaminas (MA). La adrenalina (A), la noradrenalina (NA), la dopamina (DA) y la serotonina (S). Todas ellas participan en la regulación normal del estado de ánimo. Se ha visto que los niveles de alguna de estas sustancias o de todas ellas se encuentran reducidas en algunos pacientes deprimidos, no en todos. El mecanismo mediante el cual la iproniazida mejoraba el estado de ánimo de los pacientes con tuberculosis, era mediante la inhibición de una enzima presente en las neuronas, la monoaminooxidasa (MAO), que literalmente significa “la que oxida a las monoaminas” (1).
INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA
Por este mecanismo de acción, a estas sustancias se les llamó “inhibidores de la monoaminooxidasa” (IMAO). Los tejidos, las células y algunas moléculas se comportan como organismos vivos completos: nacen se reproducen y mueren. El envejecimiento y la muerte ocurren como parte de un fenómeno químico de oxidación. La muerte por oxidación de tejidos, células y moléculas ocurre como con los fierros viejos cuando se encuentran expuestos al aire libre.
La MAO participa en la descomposición de algunas sustancias por acoplamiento a su núcleo de un radical oxígeno (degradación oxidativa). La degradación oxidativa de sustancias como la A, la NA, la serotonina S y la dopamina DA constituye una de las fases del ciclo de vida de estas moléculas, que participan en la regulación normal del estado de ánimo. Al inhibir la MAO, la degradación de las monoaminas sufre un impedimento, de tal suerte que aumenta el tiempo de vida de las monoaminas.
Este descubrimiento dio lugar a una de las primeras teorías acerca de las causas de la depresión. Los psiquiatras, en el año 57, pensaron que la causa de la depresión debía estar relacionada con una reducción de los niveles normales de monoaminas en el cerebro. De tal suerte, todo aquello que promoviera el incremento de los niveles de las monoaminas, permitiría la reducción de los síntomas de la depresión (3).
La vida de la iproniazida como fármaco para el combate de la depresión fue breve, pues presentaba demasiados efectos adversos, relacionados intrínsecamente con el propio mecanismo de acción antidepresivo. Al incrementar la vida de las monoaminas, se producía un desequilibrio del ciclo natural de éstas; en particular A y NA, que participan en los mecanismos de regulación y mantenimiento de la presión arterial y, puesto que por efecto de la iproniazida los niveles de éstas se veían aumentados, entonces producían junto con el efecto antidepresivo, hipertensión, crisis hipertensivas, hemorragias cerebrales y muerte.
En la actualidad están en desuso en psiquiatría, aunque se sigue usando la iproniazida en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la tuberculosis. Recientemente, en el año de 1977 se desarrolló un inhibidor de la monoaminooxidasa bastante seguro: moclobemida. La seguridad de éste fármaco consiste en que inhibe sólo parcialmente la MAO y los pacientes no corren riesgo de crisis hipertensivas o hemorragias cerebrales.
Además, es necesario subrayar que la primera teoría explicativa de la depresión surgió de un evento farmacológico fortuito, y no como un evento específicamente relacionado con el conocimiento de las alteraciones que ocurren en el cerebro y que están relacionadas con las causas de la depresión.
LA IMIPRAMINA, UNA SUSTANCIA LONGEVA
A mediados de los años 50, un psiquiatra suizo, Roland Kuhn encontró, una vez más de manera casual, que una sustancia que la Compañía Geigy le había proporcionado para tratar pacientes con esquizofrenia (Sch) no era capaz de reducir los síntomas de la Sch, pero poseía la notable peculiaridad de mejorar de manera prominente el estado de ánimo de los pacientes que sufrían depresión (3). Esta sustancia recibió el nombre de imipramina y 1958 es el año de su registro.
Otra vez, un descubrimiento accidental: la imipramina ha sido una sustancia longeva. Hoy en día sigue siendo el más eficaz de los antidepresivos, aunque no el más seguro, y por tanto, no el de mayor uso. Produce efectos adversos, no tan severos o mortales como los que producía la iproniazida. Produce resequedad de boca, de ojos, estreñimiento y sudoración. Estos efectos no son severos, y los pacientes desarrollan tolerancia a éstos (se vuelven menos notorios conforme el tratamiento se prolonga). En algunos pacientes con enfermedades cardíacas, su uso está contraindicado.
Pero, ¿cómo funciona la imipramina? ¿Cuál es el mecanismo de acción? Veamos. En el ciclo de vida de las monoaminas existe un momento particular, en el que al cumplir éstas con su función celular, son reincorporadas de manera retrógrada a la neurona que les dio la vida, la neurona presináptica. Es un fenómeno extraordinario de reciclaje, considerando que la naturaleza no produce basura, sino que recicla todo lo que produce; y el cerebro, como parte de la naturaleza, cumple con las características esenciales de ella.
Pues bien, la imipramina interfiere con el mecanismo de recaptación retrógrada de NA, A, S, y DA. Al impedir el proceso de reincorporación retrógrada (recaptura) de NA, A, S, y DA, se incrementa el tiempo de permanencia de éstas en la fisura sináptica (el pequeño espacio que existe entre la proyección neuronal presináptica y la proyección neuronal postsináptica). Al incrementar el tiempo de permanencia, aumentan los niveles disponibles de monoaminas (1, 4). La teoría de la reducción de las monoaminas como mecanismo causal de la depresión se fortalecía (1, 4, 5, 6, 7 y 8).
Desde entonces, la imipramina se convirtió en fármaco de referencia (estándar de oro) para el desarrollo de sustancia con potencial para su uso como antidepresivo en los escenarios clínicos. Para esto, se diseñaron modelos animales en los que se identificaba una conducta que podía ser modificada por la administración de imipramina (4, 5, 6, 7, y 8). Una vez identificada esta relación -imipramina-modificación-conductual-, se procede a estudiar sustancias de diferente naturaleza, con el propósito de determinar si acaso la sustancia de interés se comporta como la imipramina en la modificación de esa conducta.
SOLUCIÓN A UN PROBLEMA
¿Cómo lo hace? No importa ¿Por qué lo hace? Tampoco importa. Lo que importa es que resuelve un problema: combate y reduce los síntomas de la depresión. ¿Y también la cura? La evidencia sugiere que algunas formas de depresión se controlan bien, y que probablemente algunas formas puedan ser curadas. Con base en este principio se han desarrollado casi todos los antidepresivos disponibles hoy en día. Fácil y sencillo, sin complicaciones adicionales.
Sin embargo, persiste un pequeño problema. La depresión es una enfermedad que se cura con antidepresivos, los antidepresivos son medicamentos que curan la depresión. Una definición circular, cerrada, que no ayuda mucho a comprender cuáles son los mecanismos neurobiológicos subyacentes a la depresión. Persiste, así, un enorme vacío teórico y conceptual acerca de las causas y los mecanismos mediante los cuales, “algo” en “algún momento” se “activa” y produce esta enfermedad que llamamos depresión. Pequeño problema. No existe una teoría general de la depresión.
La imipramina aún hoy sigue siendo el fármaco más eficaz para el tratamiento de la depresión. Alrededor del 70-80 por ciento de los enfermos tratados con imipramina responden satisfactoriamente al tratamiento. Esto significa que 7-8 de 10 personas con depresión se curan de ésta. Existen algunos inconvenientes que impiden su uso amplio y sin restricciones; por ejemplo, en pacientes cardiópatas, en pacientes con algunas enfermedades nerviosas. Por lo demás, es un fármaco seguro que ha pasado ya “la prueba del añejo”, con 53 años de uso clínico.
Sin embargo, dos hechos no concuerdan con la teoría monoaminérgica de la depresión. El primero de ellos se refiere a que la restitución de los niveles de MA disponibles en la fisura sináptica, se alcanza poco tiempo después de iniciado el tratamiento, a los dos o cuatro días, aproximadamente. El segundo hecho, asociado al primero, es el retardo de acción terapéutica o latencia de efecto farmacológico. La mejoría clínica se observa de 10 a 15 días después de iniciado el tratamiento. No hace sentido con la disminución de los niveles de MA.
De esta evidencia se desprende que la disminución de las monoaminas observada en pacientes deprimidos, constituye sólo un elemento asociado, pero tal vez no sea exactamente la causa de la depresión. De tal suerte, debe haber algo más que los niveles reducidos de monoaminas en la fisura sináptica, asociado al desencadenamiento de la depresión.
Después, durante 30 años, variaciones sobre un mismo tema. La gran mayoría de fármacos que se desarrollaron una vez que se descubrió el efecto antidepresivo de la imipramina sólo constituían variantes de ésta. La estructura química de ellos era la misma: una estructura básica de tres anillos de benceno. Por esta razón, se les conoce como antidepresivos tricíclicos (ADT). Un radical menos, un radical más, lo mismo que imipramina.
FÁRMACO REVOLUCIONARIO
Y sólo hasta el año 1988, la Agencia Norteamericana para Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó para su uso en pacientes la Fluoxetina (Prozac), un fármaco que revolucionaría el tratamiento de la depresión. La estructura de esta molécula difiere radicalmente de la imipramina y su enorme parentela engendrada durante más de 30 años de matriarcado farmacológico. El mecanismo de acción de la fluoxetina, más específico que el de imipramina, impide la captación retrógrada de serotonina, sólo de serotonina.
La fluoxetina es una sustancia menos promiscua (farmacológicamente hablando). ¿Qué significa esto? Que, a diferencia de la imipramina, el mecanismo de acción de la fluoxetina inactiva sólo la captación retrograda de S, y no presenta afición por sistemas no relacionados. Para todo efecto farmacológico, esto es algo muy importante: menos efectos adversos, menos toxicidad, mayor seguridad. El mecanismo de acción, parecido al de imipramina, aumenta el tiempo de permanencia de S en la fisura sináptica, por inhibición del mecanismo de captación retrógrada (recaptura). Y desde entonces el principio, otra vez, encontrar sustancias capaces de modificar una conducta animal, de manera similar a lo que hace la fluoxetina. Y después del 1988 bajo el sol, sólo diferentes versiones de fluoxetina (4, 5, 6, 7, y 8).
Bajo el mismo principio de estándares de oro se desarrollaron otros fármacos como promotores de la liberación de DA: en 1989, wellbutrim; o inhibidores mixtos de la recaptura de NA y S, en 1990, venlafaxina, todos ellos basados en el principio de la teoría de déficit de monoaminas en la depresión.
Recientemente se han propuesto algunas ideas interesantes de la depresión (4, 5, 6, 7, y 8). En particular, la posibilidad de que la depresión se encuentre intrínsecamente relacionada con mecanismos de adaptación en mamíferos, constituye una propuesta que ha modificado el modo de entender la depresión. Así, ¿qué es la depresión desde un punto de vista evolutivo? (6 y 7). Es posible observar conductas similares a la depresión en mamíferos, en aves y aún en artrópodos (6 y 7). El cerebro se deprime porque tiene los mecanismos para hacerlo. El cerebro se deprime porque puede hacerlo (6 y 7). Una de las tareas pendientes es conocer mejor los mecanismos cerebrales involucrados en la mediación de la depresión.
FORMACIÓN DE NUEVAS NEURONAS
También se ha relacionado, en fechas recientes, la formación de nuevas neuronas como un evento importante para el tratamiento y la comprensión de la etiología de la depresión (9 y 10). Uno de los fundadores de las neurociencias, Santiago Ramón y Cajal describió las bases celulares del funcionamiento del cerebro. Cajal imaginó un cerebro estático desde el punto de vista estructural y funcional, en el tiempo. El cerebro sin embargo, se mueve (desde el punto de vista estructural y funcional, en el tiempo). La noción del cerebro en movimiento (la modificación de la estructura y la función de éste con base en la formación de nuevas neuronas y nuevas conexiones: la neurogénesis, que consiste en la formación de nuevas neuronas y la sinaptogénesis, formación de nuevas sinapsis, en el tiempo).
A este fenómeno se le conoce como plasticidad cerebral y no es tan nuevo como algunos expertos suponen. Temprano en el siglo XX, Pavlov propuso que la base estructural del condicionamiento clásico era la formación de enlaces temporales (prolongaciones nerviosas con formación de nuevas sinapsis) entre diferentes áreas cerebrales, previamente inexistentes estructural o funcionalmente. Aunque existe evidencia que no apoya la teoría de la neurogénesis en la depresión (10), también existen datos que sugieren que los antidepresivos podrían participan en la mediación de sus efectos terapéuticos mediante la activación de la neurogénesis (10).
NEUROGÉNESIS Y SINAPTOGÉNESIS
De esta manera, si pensamos o tratamos de imaginar qué esta ocurriendo en el cerebro cuando este se deprime, y pensamos en un cerebro estático, tal vez lo que veamos será solamente una parte del cuadro. Sin embargo, si concebimos al cerebro deprimido como un cerebro que ha perdido la capacidad de modificarse estructural y funcionalmente, frente a los cambios del entorno, entonces quizá estaremos en mejores condiciones de comprender la depresión. Todo parece indicar que en la depresión ocurre que el cerebro como órgano para procesar y elaborar información se encuentra limitado para llevar a cabo esta función.
De manera que promover la neurogénesis y la sinaptogénesis mediante estrategias farmacológicas podría proveer al cerebro de una mejor base funcional y estructural para el procesamiento adicional de información. Finalmente, este mejor procesamiento de la información, que en la condición de enfermedad no puede ser ni elaborada ni procesada, permite al cerebro una mejor capacidad de generar y elaborar información útil para el cerebro y todo aquello que lo acompaña.
EN SÍNTESIS
De todo lo anterior podríamos resumir brevemente: el tratamiento farmacológico de la depresión, tal y como lo conocemos en la actualidad, presenta algunas limitaciones. Conceptualmente, se encuentra fuertemente influido por la teoría monoaminérgica de la depresión, basada en la hipótesis de la corrección del déficit de monoaminas. Tal y como señalamos más arriba posee una eficacia limitada, ya que el 20-30 por ciento de los casos no responden adecuadamente al tratamiento farmacológico de la depresión.
Todos los antidepresivos en uso hoy en día presentan el retraso de acción terapéutica, ya que todos ellos reproducen las caracterìsticas del referente farmacológico que sirvió como estándar de oro para su desarrollo; la imipramina primero y la fluoxetina después. En el tratamiento de largo plazo los antidepresivos van perdiendo eficacia. Por otra parte, algunos efectos adversos, como disfunción sexual, aumento de peso y deterioro cognitivo producen deterioro de la vida de los pacientes (11).
Probablemente, en el futuro veremos agentes serotononérgicos capaces de actuar en más de un receptor, inhibidores triplemodales (N, S, DA), agentes promotores de la neurogénesis y antiglucocorticoides, así como agentes activadores de receptores nicotínicos (11).
Epílogo. Ésta es una breve historia, de 54 años, del tratamiento farmacológico de la depresión.
Bibliografía
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