Doctora Martha Luna
Codirector RMA of NY International Mexico Reproductive Medicine Associates of New York
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Es bien conocido que el incremento de la edad cronológica se asocia a una reducción en la fecundidad femenina. La disponibilidad de métodos anticonceptivos a partir de los años 60, junto con la mayor oportunidad de desarrollo profesional para las mujeres, son las dos razones más importantes que han desencadenado que se postergue la maternidad.
En general, la especie humana puede considerarse como relativamente infértil, en comparación con muchas otras especies animales. La tasa de fecundidad promedio mensual de 20 por ciento indica que las parejas jóvenes y sanas que tratan de concebir, tendrán que exponerse varios meses antes de lograr su objetivo. Con el incremento de la edad de las mujeres, este patrón se vuelve más y más pronunciado. La proporción de parejas infértiles asciende a 10-20 por ciento en el grupo de mujeres mayores de 35 años, en comparación con sólo el cuatro por ciento de las mujeres en sus veinte.
A MAYOR EDAD, MAYOR TASA DE INFERTILIDAD
Por otra parte, las tasas de infertilidad pueden llegar a un 30-50 por ciento en las mujeres mayores de 40 años. Como consecuencia, y exclusivamente por este motivo, una proporción creciente de parejas dependen de técnicas de reproducción asistida para lograr un embarazo.
El proceso normal de envejecimiento reproductivo varía considerablemente entre las mujeres. Esto implica que algunas mujeres siguen siendo fértiles hasta la quinta década de la vida, mientras que otras se enfrentan a la pérdida de fertilidad natural ya en sus treinta. Este envejecimiento reproductivo depende de la función ovárica.
El envejecimiento ovárico ocurre por una disminución gradual en la calidad y cantidad de ovocitos. El número de ovocitos está determinado desde la vida fetal. A las 20 semanas de desarrollo fetal, los ovarios contienen alrededor de seis a siete millones de ovocitos, rodeados por una capa de células de la granulosa plana, para formar el grupo de folículos primordiales. A partir de este momento, se inicia un proceso de apoptosis, responsable de la degeneración de más de la mitad de los ovocitos durante la segunda mitad de la vida fetal. Esto conduce a que, al nacimiento, el número de folículos primordiales disminuya a 1-2 millones.
Mensualmente, desde el nacimiento y hasta la menopausia, se degeneran entre mil y mil 500 ovocitos. Este proceso de muerte celular programada está determinado genéticamente, y existen algunos factores (radiaciones, tabaquismo, anticuerpos anticélulas de la granulosa, endometriosis, etcétera) que pueden inducir una aceleración en el ritmo de degeneración ovocitaria. La gran mayoría (> 99 por ciento) de los ovocitos en reserva sufrirán degeneración. Para el inicio de la etapa reproductiva y con la menarca, se estima que el número de folículos primordiales en reserva es de 350 mil. Durante los años reproductivos, el descenso continúa, y se acelera gradualmente a partir de los 30 años de edad, hasta que el número llega a menos de 1000 en el momento de la menopausia.
Junto con la disminución en el número de folículos, la calidad de los ovocitos también disminuye. La pérdida de calidad oocitaria se debe a un aumento de errores no disyuntivos de la meiosis, que resulta en una creciente tasa de aneuploidía en el óvulo y en el embrión temprano. El defecto en el ATP mitocondrial es el responsable de la formación de un huso meiótico que ha perdido la habilidad de llevar a cabo los procesos disyuntivos de la meiosis. A pesar de los profundos cambios en el número y la calidad de los folículos durante la tercera y cuarta década de la vida, el proceso de envejecimiento ovárico sigue siendo en gran medida inadvertido.
CICLO OVÁRICO
El sistema reproductivo en las mujeres depende del reclutamiento cíclico folicular repetitivo; la selección de un solo folículo dominante, seguida de la ovulación y la formación de un cuerpo lúteo. En caso de que la fertilización y la implantación no se lleven a cabo, la regresión del cuerpo lúteo y el desprendimiento del endometrio se presentarán como consecuencia.
Este patrón del ciclo menstrual tan regular exige el funcionamiento integral del hipotálamo, la hipófisis y los ovarios. El hipotálamo genera, de manera pulsátil, GnRH, que asegura la liberación pulsátil de LH y FSH de la pituitaria. La producción de FSH en la fase folicular temprana se inicia por una disminución en la concentración de esteroides y de inhibina A, secundario a la degeneración del cuerpo lúteo del ciclo anterior. La concentración de FSH en la fase folicular temprana permite el reclutamiento cíclico de una cohorte de folículos antrales sensibles a FSH.
Con la selección del folículo dominante, el estradiol comenzará a sintetizarse en las células de la granulosa de dicho folículo, y asimismo se producirán Inhibina A y B. Con el incremento de Inhibina B y estradiol, se producirá un efecto de retroalimentación negativa, que producirá una disminución en el nivel de FSH, lo cual es esencial para la selección de dominancia de un solo folículo de los reclutados.
La inhibina A sigue los patrones de estradiol sérico durante todo el ciclo. La inhibina B es secretada principalmente por pequeños folículos antrales, y disminuye con el desarrollo del folículo dominante. La LH regula la producción de andrógenos en las células de la teca de folículos antrales, y permite así la síntesis de estradiol por la aromatización de andrógenos en las células de la granulosa. La LH es esencial en la fase folicular tardía de desarrollo del folículo dominante, la ovulación y la formación del cuerpo lúteo. Con la regresión del CL, los niveles de progesterona, estradiol y de inhibina disminuyen, provocando con ello la desfacelación del endometrio. Esta caída en los esteroides provocará un incremento en el nivel de FSH y el inicio del ciclo menstrual siguiente.
SIGNOS CLÍNICOS DE DISMINUCIÓN DE LA RESERVA OVÁRICA
El primer signo clínico sutil de avance en el proceso de envejecimiento reproductivo es un acortamiento de la longitud del ciclo menstrual en dos a tres días. Los ciclos menstruales normales, durante los años reproductivos, suelen tener una duración media de 28 días, con sólo una desviación mínima entre las mujeres. Este acortamiento de los ciclos se debe al incremento del nivel de FSH basal, como respuesta a la disminución de la reserva ovárica.
Esta producción basal incrementada y prematura (desde la fase lútea del ciclo previo) de FSH ocasiona un reclutamiento y selección temprana y avanzada del folículo dominante y, por consiguiente, un desarrollo folicular acelerado, una menor duración de la fase folicular y una ovulación temprana y consiguiente menstruación anticipada. Es sólo cuando los ciclos menstruales se vuelven irregulares cuando las mujeres generalmente notan por primera vez los signos de la disminución actual del número de folículos.
Hacia el final de la etapa reproductiva, la insuficiente disponibilidad de folículos conduce a un incremento en la frecuencia de ciclos muy largos, con retraso en el inicio del crecimiento del folículo dominante o sangrado anovulatorio. Esta etapa de envejecimiento ovárico se conoce como la transición a la menopausia, que se extiende hasta el último periodo menstrual. El inicio del período de transición a la menopausia ocurre en promedio a la edad de 46 años, con un rango de 34 a 54 años. La duración de los ciclos puede variar sustancialmente de un ciclo a otro en un solo individuo. Posteriormente, ciclos completos se pasan por alto y se producen los períodos de amenorrea de 60 o más días, debido a la ausencia prolongada de folículos antrales reclutables. La última menstruación sólo puede ser reconocida en retrospectiva, y se produce a una edad media de 51 años, con un rango de variación entre 40 y 60 años.
EVALUACIÓN DE LA RESERVA OVÁRICA
A pesar de que la pérdida continua de folículos sólo será reconocida en estadios tardíos de la vida reproductiva, manifiesta por irregularidad en el ciclo menstrual, la ecografía vaginal para medición de la cuenta basal de folículos antrales y algunos marcadores endócrinos han surgido en la última década, para evaluar con más precisión la reserva ovárica.
Un rango estimado de 20 a 150 folículos de crecimiento temprano (0.05 a dos milímetros de diámetro) están presentes en los ovarios de mujeres de 25 a 40 años. Estos folículos en crecimiento temprano son demasiado pequeños para ser identificados por ultrasonografía transvaginal. Una pequeña proporción de estos folículos se convierten en folículos antrales de más de dos milímetros de diámetro. Estos folículos son muy sensibles y receptivos a la FSH y pueden ser descritos como “folículos seleccionables”. Estos folículos antrales pueden ser fácilmente visualizados en número y tamaño por ultrasonografía vaginal. El número de folículos primordiales en el ovario se correlaciona con el número de folículos antrales, independientemente de la edad. La disminución del número de folículos primordiales es paralela a la disminución en el tamaño de la cohorte de folículos antrales sensibles a FSH.
Se han publicado varios estudios sobre la relación entre el total de folículos antrales basales con la respuesta ovárica en los ciclos de fertilización in vitro (FIV). La cuenta basal de folículos antrales también se ha correlacionado con la aparición de la transición menopáusica, lo que indica que este parámetro se relaciona fuertemente con los aspectos cuantitativos de la reserva ovárica. Más de la mitad de los folículos antrales detectados por ecografía transvaginal en mujeres jóvenes podría estar en las etapas tempranas o tardías de la atresia. Lamentablemente, la calidad de estos folículos u ovocitos no puede ser evaluada por ultrasonido.
FSH Y ESTRADIOL BASAL
La presencia de niveles elevados de FSH basal tiene varias implicaciones sobre la función ovárica. Este incremento en el nivel de FSH conducirá a una aceleración en el crecimiento del folículo dominante, produciendo una fase folicular más corta, acompañada de un ciclo más corto. Incluso, el crecimiento del folículo dominante se inicia antes del inicio de la menstruación, y se manifiesta con niveles elevados de estradiol en la fase folicular temprana. Por retroalimentación negativa, un nivel elevado de estradiol y de inhibina B provocarán inhibición de FSH, de tal manera que un incremento en el nivel de FSH o un incremento en el nivel de estradiol en la fase folicular temprana son marcadores séricos de disminución de la reserva ovárica.
La concentración elevada de FSH se asocia a un mayor riesgo de seleccionar más de un folículo dominante, lo cual conduce a una mayor tasa de embarazos gemelares dicigóticos.
INHIBINA
Las inhibinas son polipéptidos diméricos, que incluyen la inhibina A y la inhibina B. Ambos son productos de células de la granulosa. La inhibina B es secretada principalmente durante la fase folicular de la cohorte de folículos antrales en desarrollo. La Inhibina B, además de suprimir la producción de FSH, tiene funciones parácrinas, que influyen en la foliculogénesis en el propio ovario. La inhibina B proporciona una evaluación directa de la actividad ovárica, ya que es producida directamente por la cohorte de folículos antrales sensibles a la FSH. Una disminución en la secreción de inhibina B, como resultado de la reducción de la cohorte de folículos antrales, se asocia con niveles elevados de FSH y con disminución de la calidad oocitaria y el potencial fértil.
Los estudios en pacientes de FIV han reportado una asociación entre la disminución de la respuesta ovárica y menores tasas de embarazo con la disminución de los niveles de inhibina B. Por otro lado, ha habido reportes que contradicen dichas conclusiones. Se ha observado que no existe una disminución gradual de los niveles de inhibina B con la edad. La inhibina B se ha clasificado como un marcador tardío de reducción del número de folículos y es probablemente el mejor indicador de la actividad ovárica, mas no de la reserva ovárica, debido a su vínculo directo con folículos en crecimiento. Es mucho más influenciado por el aumento y disminución de la función ovárica, visto con frecuencia durante el envejecimiento ovárico tardío y durante todo el ciclo menstrual.
HORMONA ANTIMULLERIANA (HAM)
La HAM es una glicoproteína dimérica, exclusivamente producida por las células de la granulosa de folículos preantrales (primarios y secundarios) y antrales. Cuando los folículos se diferencian de primordiales a primarios, la producción de HAM comienza y continúa hasta que los folículos han alcanzado la etapa antral media con diámetros de dos a seis milímetros. A pesar de que HAM tiene acciones autócrinas y parácrinas en el desarrollo del folículo, cantidades mensurables de HAM también aparecen en el suero. Aunque la fuente específica de HAM en suero incluye a los folículos en desarrollo, los folículos antrales son probablemente la fuente primaria, porque tienen un mayor número de células de la granulosa en comparación con folículos preantrales y un mejor suministro de sangre, aunque su producción cesa una vez alcanzado un diámetro de dominancia.
Con la disminución en el número de folículos antrales, asociado a la edad, los niveles séricos de HAM también se reducen e, invariablemente, esta hormona será indetectable cerca de la menopausia. La HAM es la mejor herramienta para evaluar el grado de depleción oocitaria y posiblemente sea el mejor marcador para diagnosticar falla ovárica prematura. Adicionalmente, la HAM puede medirse independientemente de la fase del ciclo menstrual, a diferencia de otros marcadores.
ANEUPLOIDÍA
Durante el desarrollo fetal, los ovocitos inician el proceso de meiosis. Los ovocitos ingresan a profase, y el material genético se intercambia entre los cromosomas homólogos (recombinación). Posteriormente, los ovocitos progresan a diploteno de meiosis I y se arrestan en esta etapa. En esta fase, los ovocitos están rodeados por una sola capa de células de la granulosa que forman el folículo primordial.
Los folículos primordiales permanecen en reposo durante años, a la espera del reclutamiento de esta fase de reposo hasta el agotamiento final de la cohorte aproximadamente 50 años más tarde. El proceso de maduración folicular inicial desde la etapa de reposo hasta el desarrollo del folículo preovulatorio de Graaf toma varios meses, tiempo durante los cuales la mayoría de los folículos sufren atresia.
La división meiótica de un óvulo se completa al final de la larga trayectoria de desarrollo del folículo en torno al evento de la ovulación inducida por el aumento de LH a mitad del ciclo. Los cromosomas se condensan, se orientan en torno a la placa de metafase y, finalmente, se separan uno del otro. Un grupo de cromosomas se mantiene en el ovocito, mientras que el otro es destinado al primer cuerpo polar. Mediante la implementación de esta primera división, el número de cromosomas en el ovocito se reduce a la mitad. Sólo en el caso de la fertilización del ovocito liberado, la segunda división se completa (MII).
La eficacia de la reproducción humana es baja. La anomalía numérica en la segregación de cromosomas (aneuploidía) es muy común en el ovocito humano. Por lo tanto, un ovocito aneuploide fecundado dará lugar a un embrión que no se implanta o que, si se implanta, resultará en una pérdida gestacional temprana. La gran mayoría de las trisomías o monosomías (aneuploidía) son resultado de la no disyunción de los ovocitos MI o MII. Los errores cromosómicos aumentan exponencialmente con el incremento de la edad de la mujer. Existe una relación clara entre la edad femenina con la tasa de aneuplodía oocitaria/embrionaria.
Este fenómeno es responsable de la menor tasa de embarazos que se logran de manera natural y mediante técnicas de reproducción asistida. Adicionalmente, la tasa de pérdidas gestacionales también incrementa de manera gradual con la edad. Se ha confirmado que este incremento en la tasa de aneuploidía con la edad se debe a los cambios del huso meiótico y de la alineación de cromosomas. Otros mecanismos implicados en el incremento de aneuplodía oocitaria relacionada con la edad involucra la depleción de la cohorte de folículos primordiales a través de la vida y el número de años de arresto de folículos primordiales.
