Doctor Jaime G. de la Garza Salazar
Investigador Clínico
Instituto Nacional de Cancerología-México
Miembro Fundador del Consejo Consultivo Externo de la UANL
Miembro de la Junta de Gobierno de la UANL (1996-2007)
Doctor en Medicina Honoris Causa por la UANL (1993)
¿QUÉ ES LA QUIMIOTERAPIA DEL CÁNCER?
La quimioterapia, también conocida como terapia sistémica, consiste en el uso de medicamentos especiales para matar células cancerígenas. Con mayor frecuencia, es utilizada como una terapia adyuvante; o sea, un tratamiento que se administra después de la cirugía, y puede también ser utilizada como una terapia neo adyuvante antes de cualquier método terapéutico. La quimioterapia, como tratamiento principal, se reserva para los casos en que existe una enfermedad metastásica, toda vez que los medicamentos alcanzan otras partes del cuerpo donde se puedan localizar células cancerígenas.
El primer intento documentado del uso de la quimioterapia fue en 1865. El neurólogo alemán Heinrich Lissauer reportó que el óxido de arsénico, en forma de solución de Fowler, era efectivo en el tratamiento de la leucemia crónica mielógena; posteriormente, a principios de siglo XX, Cooley, investigador americano, utilizó una mezcla de cultivos bacterianos. La administración de una dosis por vía intravenosa, a pacientes desahuciados, con cáncer avanzado, reportó beneficios; sin embargo, la toxicidad y mortalidad era muy alta, por lo que este método fue abandonado.
El término Quimioterapia se le atribuye al científico alemán Paul Ehrlich (Figura 1), galardonado en 1908 con el Premio Nobel de Medicina, por sus contribuciones en el tratamiento de la sífilis con los derivados del arsénico. Él inició modelos de estudio in vivo con ratones, para el desarrollo de antibióticos para el tratamiento de enfermedades infecciosas, lo que, a principios de 1900, llevó a George Clowes, del Roswell Park Memorial Institute, en Buffalo, New York, a desarrollar líneas de ratones para crear trasplantes de tumores. Este modelo de estudio inició lo que ahora y desde hace mucho años se utiliza como tamizaje para valorar la efectividad en un sinnúmero de nuevos agentes antineoplásicos.
USO DEL GAS MOSTAZA
Durante la Segunda Guerra Mundial, en el puerto de Bari, Italia, un barco Liberty de guerra, de los Estados Unidos, cargado con mil 350 toneladas de bombas rellenas de gas mostaza, (utilizado como un arma bélica en batallas cuerpo a cuerpo) sufrió una explosión que dejó muchos muertos, y fue un médico marino americano, SF Alexander, quien observó por casualidad, que los supervivientes de la catástrofe presentaban, además de quemaduras, una mielosupresión severa (anemia, leucopenia. trombocitopenia).
Dos farmacólogos americanos, Goodman y Gilman, investigaron el potencial terapéutico de este gas, y decidieron utilizarlo en pacientes con enfermedades proliferativas del sistema linfático. En 1943, Gustaf Lindskog, cirujano de tórax del Centro de Cáncer de Yale, USA, lo utilizó por primera vez en un paciente con linfoma no-hodgkin y observó una respuesta inicial dramática; sin embargo, no fue reportado sino hasta 1946, debido a que el uso de gas mostaza era un secreto de guerra. Este tipo de respuestas variaban en la duración y, en esa época, los pacientes morían finalmente con la enfermedad hematológica, pues se creaba resistencia a los agentes antineoplásicos.
También por ese tiempo, el doctor Sydney Farber (Figura 2) observó que, al intentar mejorar la anemia en niños con leucemia aguda linfoblástica, se utilizó el acido fólico (factor citrovorum). En forma dramática se observó un agravamiento y alta mortalidad de los niños en cuestión de horas, así que se pensó en utilizar un agente anti-fólico.
INICIO DE LA QUIMIOTERAPIA
En la década de los años 1950, se inició la quimioterapia efectiva, con potencial curativo en padecimientos malignos; los primeros trabajos, con el uso de Ametopterina, mostraron resultados satisfactorios en pacientes con padecimientos hematológicos malignos; pero, debido a su toxicidad, fue reemplazada por Methotrexate, y el uso concomitante con corticosteroides, tras lo cual se reportaron remisiones completas con supervivencias prolongadas a más de 5 años.
En 1956 se observó por primera vez la curación de un cáncer metastático (tumor sólido) con la quimioterapia sistémica, mediante el uso del Methotrexate. MC Li reportó los casos de tres mujeres con enfermedad gestacional maligna metastásica a pulmones (coriocarcinoma uterino) con respuesta clínico radiológica completa, Posteriormente, en 1961 Hertz, reportó el análisis de 5 años, con curación en el 47 por ciento de las pacientes (28 de 63, con enfermedad metastásica). Durante los años 60 se observó resistencia a la monoterapia, y se inició la combinación de varios agentes.
CURACIONES SORPRENDENTES
El más importante fue la Actinomicina D. En México la utilizamos por primera vez en una paciente de 33 años, con múltiples metástasis pulmonares, con gran compromiso respiratorio, con progresión al Methotrexate. Rápidamente, la paciente tuvo una respuesta dramática, con desaparición de la enfermedad a las cuatro semanas de haber recibido el tratamiento. Actualmente, las respuestas a estas combinaciones, mediante el agregado de Etoposido en el grupo de alto riesgo, resultan completas y se logran curaciones de entre el 80 y el 100 por ciento.
Durante la década de los 50 se desarrolló otro agente muy importante, sobre todo en los tumores gastrointestinales: el 5 Fluorouracilo (5FU), sintetizado en forma creativa e ingeniosa por el investigador en bioquímica, Charles Heidelberger, de la Universidad de Wisconsin. Fred Ansfield fue el primero en utilizarlo en pacientes con cáncer colorrectal, y los resultados iniciales fueron de beneficio. Actualmente, el 5FU continúa siendo el agente central en múltiples combinaciones de agentes antineoplásicos en otros tumores del tracto digestivo, mama, cabeza, cuello, ovario.
INHIBICIÓN DEL CRECIMIENTO CELULAR
En 1988, los científicos Elion y Hitching recibieron el Premio Nobel por su contribución en demostrar la importancia en la síntesis del ácido nucleico, inhibiendo el crecimiento celular y el desarrollo de los análogos efectivos de las antipurinas Durante la década de los 60, se inició el uso de las combinaciones de varios agentes con diferente mecanismo de acción; en 1963, V.T. de Vita y G. Canellos en el NCI-USA, crearon el MOPP, (nitrógeno de mostaza, vincristina, procarbazina y prednisona) altamente efectivo, con curación de pacientes con la enfermedad de Hodgkin.
QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE
En los 70, el doctor Norman Jaffe inició la quimioterapia adyuvante, mediante dosis altas de Methotrexate, con rescate con factor citrovorum, en pacientes con osteosarcoma; también se usó el 5FU, en pacientes con cáncer de colon, y en pacientes con cáncer de mama, los reportes originales sobre el Alkeran, de B.Fisher, y después el CMF (Ciclofosfamida, Methotrexate y 5FU) de Gianni Bonadonna.
Posteriormente se usó el FAC (5FU, Doxorrubicina y Ciclofosfamida), recomendado por el grupo del M.D. Anderson (Figura 3), Gabriel Hortobagyi, Vicente Valero. Existen otras combinaciones con otros agentes (taxanes, platinos y terapias dirigidas); sin embargo, los resultados son similares al FAC, combinación recomendada en nuestro medio.
A principios de los 70, en México (Hospital de Oncología del CMN), por primera vez utilizamos quimioterapia neo-adyuvante en pacientes con cáncer inflamatorio de mama. Se hizo una revisión en el hospital de todas las pacientes diagnosticadas clínicamente y por patología con cáncer inflamatorio de mama, independientemente del tratamiento de esa época: cirugía, radioterapia, hormonoterapia ablativa, aditiva etc… Al año, prácticamente todas las pacientes estaban muertas. Fue entonces cuando iniciamos un tratamiento diferente de quimioterapia de inicio, seguida de radioterapia y cirugía. Los resultados se presentaron en la reunión anual de ASCO, en Denver, Colorado, en 1977, (Figura 4). Demostramos que este método mejora la supervivencia y calidad de vida de estas pacientes. Actualmente es el tratamiento recomendado, ahora con antraciclinas, taxanes, terapias dirigidas, radioterapia y cirugía.
Recientemente, la Editorial Springer nos publicó un libro: Inflammatory Breast Cancer” (Figura 5), escrito por 34 Oncólogos expertos del Instituto Nacional de Cancerología de México.
Antraciclinas y epipodofilotoxinas, otras moléculas efectivas, vinieron también de la industria durante el período de 1970 a 1990, incluidas las antraciclinas y las epipodofilotoxinas, inhibidoras de la acción de la Topoisomerase II, una enzima crucial para la síntesis del ADN.
MODULADORES FARMACOLÓGICOS
La contribución hormonal para algunos subtipos de cáncer de mama fue reconocida durante este período. Se llevó a cabo el desarrollo de moduladores farmacológicos como el tamoxifen; el paclitaxel fue un novedoso agente antimitótico, que promovía el ensamblado microtubular. Este agente era muy difícil de sintetizar, y sólo podía ser obtenido de la corteza del Taxus brevifolia (tejo), lo cual forzaba a la NCI a realizar el costoso trabajo de extracción de grandes cantidades de dicho árbol, desde tierras públicas.
En 1987, a 23 años de su descubrimiento y cuatro años después de iniciadas las pruebas clínicas en tumores sólidos, fue probada su efectividad en la terapia contra el cáncer de ovario. Otra clase de droga fue la camptothecinas. El camptothecin, derivado de un árbol ornamental chino, inhibe la topoisomerasa I, una enzima que permite el desenrollado del ADN. A pesar de los promisorios resultados de los estudios preclínicos, el agente tenía una pequeña actividad antitumoral en las primeras pruebas clínicas, y su dosis se veía limitada por su nefrotoxicidad. En 1996, un análogo más estable, el irinotecan, ganó la aprobación de la FDA para el tratamiento del cáncer de colon. Más adelante, este agente podría ser usado también en el tratamiento de cáncer de mama y cáncer de pulmón.
Otro agente importante es la nitrosourea, un agente alquilante (un compuesto que contiene uno o más grupos Alquilo, que se combina activamente con otras moléculas), con conexiones cruzadas de ADN. Estos productos químicos alteran la composición del material genético en células de división rápida. El fludarabino fosfato, un análogo de la purina, se ha convertido en un componente principal en el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica.
DESCUBRIMIENTOS CASUALES
La casualidad se ha seguido presentando en varios descubrimientos de fármacos con efectos destructivos de las células de diferentes tumores. Como ejemplos, tenemos los agentes antineoplásicos como las vincas alcaloides, Actinomicina-D, doxorrubicina, epipodotoxinas y el Cis diamino dicloro platino. La historia del descubrimiento del platino es interesante. Cuando Barnett Rosenberg, de Michigan State University, exploraba los posibles efectos de un campo eléctrico en cultivos de bacterias, observó que las bacterias detenían su división; sin embargo, posteriormente encontró en el experimento, que lo que producía este efecto no era el campo eléctrico, sino los electrodos fabricados con platino.
Larry Einhorn (Figura 6) de la Universidad de Indianápolis, es reconocido por su contribución en el desarrollo del tratamiento de los tumores germinales de testículo, con la combinación de BEP (bleomicina, etoposido y platino) ya que se ha obtenido la curación de la enfermedad metastásica en un 80-100 por ciento de los pacientes.
QUÉ ES LA INMUNOTERAPIA
La inmunoterapia, también llamada terapia biológica, es un tipo de tratamiento contra el cáncer que utiliza el sistema inmunológico del cuerpo para combatirlo. La inmunoterapia detiene el crecimiento de las células malignas; también es muy efectiva para destruir los tumores malignos. Existen varios tipos de inmunoterapia: anticuerpos monoclonales, inhibidores de la proteína m-TOR; interferones; interleuquinas; vacunas; inhibidores de cinasas tirosina.
El clásico ejemplo de desarrollo dirigido es el Imatinib Mesylate (Gleevec), una pequeña molécula que inhibe una molécula señalizadora (cinasa). Brian Druker, cuando trabajaba en la Oregon Health Science University, había investigado extensamente la enzima cinasa anormal en casos de leucemia crónica mielógena. Él razonó que la inhibición de esta cinasa con una droga controlaría la enfermedad y tendría un pequeño efecto en las células normales. Usó el imatinib para tratar pacientes con fases crónicas de leucemia crónica mielógena , y el 90% alcanzaba la remisión hematológica completa. Se tiene la esperanza de que el «targeting» molecular, de similares efectos en otros tipos de cáncer, tendrá el mismo efecto.
ANTICUERPOS MONOCLONALES
Otra rama de investigación en terapia dirigida es la cada vez más usada terapia basada en anticuerpos monoclonales. Los anticuerpos monoclonales (proteínas inmunes que pueden ser seleccionadas para conectar a casi cualquier objetivo) han sido estudiados por décadas. Ellos derivaron de los ratones y no funcionaban particularmente bien cuando se administraban a humanos, pues causaban reacciones alérgicas, por lo que fueron rápidamente retirados de la circulación.
La «Humanización» de estos anticuerpos (transformándolos genéticamente, para que sean lo más posible similares a un anticuerpo humano), ha permitido la creación de una nueva familia de anticuerpos monoclonales, altamente efectivos. El rituximab, una droga usada para tratar linfomas, y el trastuzumab, que debe emplearse únicamente en pacientes con cáncer de mama, cuyos tumores sobreexpresen la proteína HER2 o presenten amplificación del gen HER2, son un ejemplo representativo.
Como hemos observado, la historia de la quimioterapia se ha basado en el descubrimiento de nuevos agentes antineoplásicos, Virtualmente, todos los regímenes de la quimioterapia curativa se han desarrollado en los padecimientos hematológicos malignos y en los tumores sólidos en los niños. Actualmente se indica el uso de las combinaciones de varios fármacos con diferentes mecanismos de acción.
Los modelos matemáticos que describen la cinética de las células malignas y de las células que muestran resistencia al agente expuesto, han contribuido a desarrollar regímenes clínicos diferentes al tratamiento convencional.
Los avances recientes en el tratamiento sistémico de los tumores malignos han revolucionado y han roto paradigmas en el manejo de numerosas neoplasias malignas. Estos nuevos agentes de terapias dirigidas constituyen un desarrollo impresionante de la biología molecular, y actualmente existen un número importante, que se clasifican de acuerdo a su sitio de acción intracelular, a un nivel molecular, incluidos la expresión del gene, la regulación del crecimiento, el control en el ciclo celular, la apoptosis y la angiogenesis.
Agentes inhibidores de las tirocincinasas y multicinasas, agentes antiangiogénicos, anticuerpos monoclonales, terapia génica y vacunas, todos estos agentes ofrecen una atractiva ventaja de ser una terapia específica hacia un blanco determinado, por lo que la toxicidad para tejidos normales es menor. Un número importante de estos agentes son actualmente aceptados como tratamiento estándar de primera línea, y frecuentemente se combinan en regímenes con la quimioterapia convencional.
DESARROLLO DE NUEVOS AGENTES
Los modelos computarizados y la química combinatoria son herramientas para el desarrollo de nuevos agentes; además, los papeles que juegan la fármaco genética, la fármaco genómica, la fármaco proteómica, la fármaco cinética y fármaco dinámica, se incrementan y son de gran importancia en el campo de la oncología actual.
Determina qué tipo de Cáncer responde en forma particular a un nuevo agente antineoplásico.
META-ANÁLISIS
Son estudios retrospectivos en que se analizan los datos de múltiples ensayos clínicos aleatorios. Los resultados son muy útiles, ya que valoran muchos estudios aleatorios, pequeños e individuales, en que no se vieron los resultados. El Meta-Análisis identifica grupos de pacientes con cáncer, que no mostraron beneficios en estos estudios pequeños e individualizados, y el resultado del Meta-Análisis o lo confirma o al contrario, si se observa algún beneficio respecto de una terapia determinada.
SUPERVIVENCIA-CURACIÓN
Es un término que se refiere a un grupo de pacientes con cáncer en quienes, después de un tratamiento antineoplásico, la enfermedad desaparece, y se consideran libres de la enfermedad, con una expectativa de vida similar a un grupo de personas sanas.
Sin embargo, no se puede garantizar que, eventualmente, un paciente de cáncer no pudiera morir de la enfermedad.
SUPERVIVENCIA MEDIA
Es el tiempo que el 50 ciento de los pacientes han muerto, y el otro 50 por ciento están vivos.
ENFERMEDAD LIBRE DE ENFERMEDAD
Es el tiempo en el cual, el paciente que ha estado controlado sin evidencia de actividad tumoral, presenta recurrencia tumoral.
RESPUESTA CLÍNICA-RADIOLÓGICA
Respuesta Completa (RC). Se caracteriza por la ausencia de enfermedad maligna.
Respuesta Parcial (RP). Disminución tumoral después del tratamiento del >50 por ciento del volumen mesurable.
Respuesta Mínima (RM). Disminución, después del tratamiento, menor al 50 por ciento del volumen tumoral mesurable.
Progresión (Prog.). Aumento de la enfermedad en >25 por ciento del volumen tumoral de una o de todas las lesiones, y presencia de lesiones metastásicas nuevas.
Enfermedad Estable (EE). Tumores medibles que no cumplen con los criterios de RC, RP, RM y Progresión.
QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE
El propósito de esta quimioterapia es destruir las células cancerígenas que quedan después de una cirugía o que son demasiado pequeñas para ser detectadas mediante pruebas de laboratorio o estudios de imagenología. La quimioterapia adyuvante reduce el riesgo de recurrencia, lo cual puede ayudar a extender la supervivencia. En el caso del cáncer de mama, normalmente se les recomienda a las mujeres a quienes se les haya encontrado cáncer en los ganglios linfáticos, así como a aquellas con tipos agresivos de cáncer de mama. El problema de usarla o no es que a menudo es un reto para las mujeres con una enfermedad en etapa temprana, ya que los estudios han demostrado que la quimioterapia ofrece beneficio.
Por lo tanto, esta terapia es la más apropiada para las mujeres con un alto riesgo de recurrencia (mayor de 10 por ciento) y puede ser evitada de forma segura en el caso de las pacientes con un riesgo bajo. Al decidir si la quimioterapia adyuvante es la mejor opción para su tumor en particular, su médico puede utilizar una o más de las herramientas disponibles para ayudarle a predecir la probabilidad de una recurrencia del cáncer. Adyuvant! Online es una herramienta para toma de decisiones basada en la web, que estima el riesgo de recurrencia.
Actualmente, se encuentran disponibles dos nuevas herramientas para ayudar a las mujeres y a sus médicos para determinar el riesgo de recurrencia. Estas herramientas: OncotypeDx y Mammaprint, proporcionan un perfil de la actividad de los genes en el tumor; estos genes son aquellos que la investigación ha demostrado que están relacionados con la recurrencia del cáncer de mama.
El ensayo Oncotype DX ha sido recomendado por la American Society of Clinical Oncology (ASCO) y la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), para predecir el riesgo de recurrencia para mujeres recientemente diagnosticadas con cáncer de mama de receptor de estrógeno (RE) positivo, que no se ha extendido a los ganglios linfáticos. En general, las mujeres con un riesgo de recurrencia bajo, de conformidad con el ensayo, pueden evitar los efectos secundarios de la quimioterapia y ser tratadas en forma segura con una terapia hormonal (tamoxifen o inhibidores de aromatasa o de la proteína m-TOR). Por sí sola, la Quimioterapia adyuvante es utilizada en un buen número de tumores malignos, como cáncer de colon, pulmón, ovario, testículo, etc.
Consolidación: Administración después de recibir un tratamiento de inducción con respuesta completa; con el fin de incrementar la supervivencia y/o curación.
Inducción: término utilizado principalmente en pacientes con enfermedad hematológica maligna, uso de combinaciones con dosis altas de quimioterapia, para inducir una respuesta completa con el objetivo de obtener curación.
Intensificación; después de obtener una respuesta completa, se utilizan dosis altas del mismo agente utilizado o dosis altas con agentes diferentes, con el fin de obtener curación y/o supervivencia prolongada.
Mantenimiento: Uso de dosis bajas de monodrogas o combinaciones por periodos largos, en pacientes que han obtenido respuestas completas, con el fin de evitar la recurrencia tumoral.
Quimioterapia Neo adyuvante
Ésta puede ser usada para reducir el volumen de un tumor inoperable, para que así pueda ser extirpado quirúrgicamente. Asimismo, una mujer con un tumor de mama grande, puede elegir entre la terapia neo adyuvante para reducir el tumor lo suficientemente, para que permita una cirugía de conservación de mama. Asimismo, para pacientes con cáncer de colon, de pulmón, de ovario, y en pediatría, varios tumores son altamente beneficiados al reducir el tamaño del tumor y practicar cirugías conservadoras.
Paliativo: Se administra para el control de la enfermedad metastásica, con el objetivo de mejorar la calidad de vida en pacientes en que no existe la posibilidad de curación.
Salvamento: Se utilizan dosis altas de quimioterapia, con el fin de curación en aquellos pacientes que han presentado recurrencia tumoral y han mostrado resistencia con los agentes inicialmente usados.
Clasificación de los agentes antineoplásicos
El mecanismo de acción de los agentes antineoplásicos se clasifica de acuerdo al mecanismo de acción en el ciclo celular. Esta clasificación no es absoluta; existen múltiples sitios intracelulares, y se reconoce que tumores con crecimiento rápido son los más sensibles para ser destruidos por los agentes antineoplásicos. (Agentes específicos del ciclo celular). La mejor forma de considerar efectivo el tratamiento sistémico es obtener una respuesta completa y considerar a un paciente curado.
La evolución de la quimioterapia de la era pre-Genómica a la Genómica ha contribuido a romper paradigmas que hace años era imposible de aceptar. La medicina personalizada se basa en la detección de una alteración genética que condiciona la aparición del cáncer, y que se convierte en la diana contra la que actúan los tratamientos dirigidos, evitando la toxicidad, con lo que se consiguen, además, importantes mejorías de la supervivencia y/o curación.
MEDICINA PERSONALIZADA
La medicina personalizada es una realidad en el tratamiento del cáncer y permite que en muchos tumores se pueda evitar el uso de terapias indiscriminadas. Actualmente, en algunos tipos de cáncer como el de mama, de pulmón y melanoma, los pacientes se benefician con estos métodos diagnósticos predictivos.
LA QUIMIOTERAPIA EN LOS ÚLTIMOS 40 AÑOS
Actualmente, se reconoce que algunas neoplasias malignas en etapas avanzadas son curables con el uso de la quimioterapia sistémica: enfermedad del trofoblasto gestacional (coriocarcinoma uterino) (Figura 7), cáncer de testículo, cáncer de mama, (Fig.8-9), cáncer de colon, cáncer de ovario, Linfomas de Hodgkin y No Hodgkin, leucemia linfoblástica, (más frecuente en niños) mieloma y otros.
También existen otras neoplasias malignas que aun en etapas avanzadas son beneficiadas por la quimioterapia sistémica, que ofrece a los pacientes años de sobrevida, con una excelente de calidad de vida: cáncer de pulmón, cáncer cérvico-uterino, tumor del estroma gastrointestinal (GIST), melanoma, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, sarcomas, riñón y algunos más. En muchos de estos tumores que responden a la quimioterapia, se utiliza como un tratamiento de consolidación la Cirugía, en ocasiones muy conservadoras, y además la Radioterapia, en forma concomitante con la Quimioterapia. Estos métodos aumentan en forma significativa la curación y /o prolongación de la supervivencia, con excelente calidad de vida.
El deseo nuestro es no tener que tratar el cáncer, sino PREVENIRLO. El cáncer es curable si se detecta en etapas tempranas.
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