Doctor José Luis Assad Morell
Director del Instituto de Corazón
Hospital Christus Muguerza
En las últimas dos décadas se ha venido dando, de manera gradual, un gran interés por desarrollar la Terapia Celular, la Ingeniería Tisular y la utilización de la sinergia entre diversos genes, para mejorar la función cardiovascular. Hemos comprendido que el final de la enfermedad comienza con la investigación. Por eso, con la investigación científica tratamos de cambiar ese paradigma, para regresarles la salud a los enfermos, y eliminarles la fatiga, la disnea, el dolor precordial, el edema, la depresión, el insomnio, la caquexia y la congestión pulmonar. Así, la filosofía del investigador (clínico o básico) consiste en que, entre más avances se logren, más se ayudará al enfermo a lograr una salud óptima, y con el uso de productos biológicos y células troncales, la esperanza será ayudar a restablecer el músculo del corazón enfermo y los vasos arteriales desgastados.
El horizonte apenas se asoma en este Siglo XXI, y la esperanza es que, con los nuevos tratamientos relacionados con el uso de células madre o terapia génica, podamos empezar a ver el “principio del fin” de la epidemia actual de insuficiencia cardíaca e isquemia miocárdica en pacientes sin opción terapéutica alguna.
El problema y la premisa en la insuficiencia cardíaca consisten respectivamente en que el tejido del corazón adulto tiene capacidad de regeneración muy limitada. La pérdida significativa de células, vgr: infarto agudo del miocardio, es irreversible y conduce a la insuficiencia cardíaca progresiva. Quisiéramos pensar que el uso terapéutico de células troncales tendría como blancos terapéuticos la prevención de la insuficiencia cardíaca post-infarto y la reversión de la insuficiencia cardíaca establecida. Es imperativo reconocer que los tratamientos con la aplicación de células madre utilizados en la actualidad en el ser humano son totalmente experimentales y consisten en “tratar de aumentar el número de células funcionales en la región de tejido cardíaco deprimida o bien incrementar el flujo sanguíneo en las arterias coronarias, por medio del “implante de células vivas funcionalmente adecuadas para lograr la meta en el tejido receptor”.
CONFLICTOS EN LA TERAPIA CARDIOVASCULAR CON CÉLULAS MADRE
Hablar de terapia celular en el territorio cardiovascular parece sencillo a primera vista. Sin embargo, existen innumerables preguntas antes de que esto se haga una realidad en la práctica cotidiana. La primera pregunta en el implante de células madre sería: ¿cuál tipo de células utilizar? Podrían ser: células del estroma de médula ósea autólogas, por ser pluripotenciales, por su facilidad de aislamiento y cultivo, o bien células musculares lisas autólogas, por secretar factor angiogénico o factor de crecimiento vasculoendotelial, o quizás utilizar trasplante de mioblastos esqueléticos autólogos, por ser resistentes a la isquemia y fácilmente cultivables, o, en su defecto, células endoteliales progenitoras autólogas, fácilmente aisladas y cultivadas, y ¿cuál sería el mejor momento para su implante? Los conflictos son múltiples. No tan sólo el decidir qué tipo de células utilizar, sino qué ruta de administración sería la más efectiva: intravenosa, intracoronaria, intramiocárdica, transendocárdica, qué dosis celular se debería aplicar, cómo saber si en efecto logramos la anidación celular en el sitio deseado o bien cómo manipular de manera efectiva la recepción de las células en los tejidos para obtener un resultado más positivo.
Asimismo, ¿tendremos que utilizar la expansión celular por medio del crecimiento en cultivos o bien modular el crecimiento y la función de las células transplantadas con integrinas, citoquinas o expresión de los factores de crecimiento? ¿Qué metodologías diagnósticas nos ayudarán a localizar y definir la supervivencia de las células y su beneficio funcional en la formación de nuevas células de músculo cardíaco y nueva circulación para restablecer la funcionalidad integral del corazón? Sin este último recurso, será muy difícil confirmar ante la población científica que lo que creemos estar logrando se ha demostrado a plenitud. Finalmente, tenemos que evaluar la Tecnología de Imagen más adecuada para localizar el (los) sitio (s) de entrega óptimos para las células a transplantar (¿Angiografía, Mapeo con NOGA 3D, Ultrasonido?), así como la Tecnología de Imagen más adecuada para estudiar la mejoría en función del paciente tratado: ¿Ecocardiografía, Tomografía Computada Helicoidal, Resonancia Magnética, o estudios de perfusión como Tomografía Computada por Emisión de Fotón Único (SPECT) o Tomografía por Emisión de Positrones asociados a Tomografía Multicorte Helicoidal (PET-CT?).
TERAPIA CON CÉLULAS MADRE, POTENCIADA CON TERAPIA GÉNICA O PROTEÓMICA
Es factible, como se ha demostrado en algunos estudios experimentales, que la combinación de las células trasplantadas con terapia Génica ó Proteómica, como la Inyección de FGF “factor de crecimiento de fibroblastos”, el pretratamiento angiogénico con VEGF “factor de crecimiento vascular endotelial, la transfección de IGF-1 “factor de crecimiento insulínico-1”, mejoren la supervivencia y anidación en el huésped de las células trasplantadas en tejidos isquémicos. El problema es que las proteínas son inestables en la circulación, su estabilidad es variable en los tejidos y requieren de agentes poliméricos para su entrega, mientras que la terapia génica tiene niveles inciertos en la durabilidad de su “expresión”; la presencia de anticuerpos antiadenovirales inhibe su eficacia y actualmente no somos capaces de regular las dosis.
¿PARA QUIÉN SERÁ LA TERAPIA CELULAR ?
Otra pregunta importante consiste en definir para quién será la terapia celular: ¿quizás para aquéllos con infarto agudo del miocardio?, ¿o bien para el grupo de pacientes con insuficiencia cardíaca intratable?, ¿o quizás para los enfermos con isquemia miocárdica refractaria sin opción terapéutica?, ¿o, todavía más, para aquéllos con isquemia crítica de miembros inferiores?
Es probable que los enfermos con función cardíaca conservada, en donde la isquemia es mayor que la cicatriz, sea el grupo que requiera angiogénesis, mientras que aquéllos con depresión en la función de contracción del músculo cardíaco, con una cicatriz mucho mayor que la isquemia requieran miogénesis.
Todas las propuestas previamente mencionadas, todas las células descritas, todas las diversas rutas de administración y dosis, en todos los escenarios clínicos mencionados, se han utilizado en pequeños grupos de pacientes, en diversos países del mundo y en la gran mayoría con resultados controversiales; en otros, con resultados positivos muy modestos y en otros más, con resultados francamente negativos. Se ha usado el tratamiento con movilización de células madre autólogas de médula ósea inducida por factor estimulante de colonias granulocíticas post-infarto miocárdico en el paciente con elevación del segmento ST sometido a revascularización tardía, la gran mayoría con resultados negativos.
TERAPIA GÉNICA O CELULAR EN LA ISQUEMIA CRÍTICA DE MIEMBROS INFERIORES
Las soluciones potenciales en isquemia crítica de miembros inferiores han incluido la angiogénesis con Factor de Crecimiento de Fibroblasto Recombinante o bien el Factor de Crecimiento Vasculoendotelial AdVEGF121, con resultados negativos, mientras que otros, utilizando células mononucleares de médula ósea autóloga o células troncales y progenitoras, han mostrado resultados positivos. Existe el potencial de revolucionar la terapéutica cardiológica, y creemos que la angiogénesis terapéutica impactará en el manejo de la isquemia crítica de miembros inferiores. Todo parece indicar que el campo se está moviendo en la dirección correcta; sin embargo, tenemos que reconocer que todavía no contamos con una verdadera prueba de concepto manifestada por estudios aleatorios controlados con placebo.
INGENIERÍA TISULAR
Para terminar, ¿en qué etapa nos encontramos con la Ingeniería Tisular en las enfermedades cardiovasculares? Existen tres diferentes avenidas terapéuticas en el uso de biomateriales en el infarto agudo del miocardio: Mallas Poliméricas para preservar la geometría del ventrículo izquierdo, Ingeniería Tisular in Vitro, con cultivo celular sobre un “andamiaje de biomateriales”, para después ser implantados en el tejido sobre la superficie epicárdica del corazón, y Ingeniería Tisular in Situ, con “andamiaje inyectable” como vehículo de entrega de células o agentes terapéuticos como genes o proteínas. Éstas son nuevas rutas terapéuticas todavía a nivel experimental.
CONCLUSIONES
En resumen, la terapia génica en las enfermedades cardiovasculares se ve poco prometedora a corto-mediano plazo, mientras que el uso de células madre parece ser prometedor, así como la ingeniería tisular aplicada al corazón. Finalmente, el diseño de los estudios clínicos será crítico, debiendo tener muy claros los objetivos finales, los métodos de entrega de las células, la selección de los enfermos, la metodología de la colección celular y tipo de células a utilizar, definiendo además si deberán ser autólogas o alogénicas.
Este ensayo, plagado de preguntas y con ausencia de respuestas, pretende poner un poco de mesura y cautela en el uso indiscriminado de células troncales en la práctica de la medicina. Hoy por hoy, los enfermos tratados con esta metodología deberían ser incluidos en estudios protocolizados, aleatorios, controlados con placebo, para poder responder a las innumerables incógnitas que invaden a esta disciplina de la Medicina. De otra suerte, podremos caer en la charlatanería de ofrecer a los enfermos resultados terapéuticos que nadie todavía ha demostrado en estudios llevados a cabo con el rigor científico que ameritan estos novedosos métodos terapéuticos.
